吡唑并嘧啶酮类化合物的设计、合成及生物活性评价

• 作 者: 田广辉
• 机 构: 中国科学院上海药物研究所
• 出 处: 中国科学院上海药物研究所
• 发表日期: 2007年期
• 关键词: PDE5酶抑制剂 西地那非 吡唑并嘧啶酮 吡唑并噁嗪酮 勃起功能障碍 生物活性

选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂通过抑制阴茎海绵体(CC)平滑肌中PDE5酶的活性，提高CC平滑肌中环磷鸟苷(cGMP)的浓度，促进阴茎勃起。目前PDE5抑制剂已经作为一线药物用于勃起功能障碍(ED)的治疗。　　
西地那非(ViagraTM，Sidenafil)是最早上市的PDE5抑制剂，虽然具有良好的疗效，但是由于同时抑制PDE6和PDE1，在临床上经常出现头痛、面目潮红和视觉障碍等副作用。　　
为了寻找对PDE5具有更好选择性的活性化合物，本文作者在分析西地那非与PDE5酶结合的三维晶体结构的基础上，以西地那非为先导，设计并合成了吡唑并噁嗪酮1个、吡唑并嘧啶酮类化合物39个。所合成化合物均未见文献报道，其结构经1H NMR和MS确证。　　
对所合成的目标化合物进行了PDE5酶抑制活性测试。结果表明，所合成的吡唑并嘧啶酮类化合物均具有很强的PDE5抑制活性，其中化合物IIIi(IC50=2.28nmol/L)和IVj(IC50=3.16nmol/L)表现出比西地那非(IC50=9.01nmol/L)更强的PDE5抑制活性。初步的构效关系研究表明，吡唑并嘧啶酮母环结构中的6位N原子对于保持化合物的PDE5抑制活性非常重要；化合物的PDE5抑制活性因侧链苯环上2位取代基的不同而有所差异，该位被丙氧基取代的化合物活性最强，乙氧基取代次之，甲氧基取代最弱；另外，氨基侧链的修饰对活性也有所影响。