论文部分内容阅读
目的:本文结合环糊精包合与纳米凝胶两种制剂手段，以典型的BCSⅡ类药物杨梅素为模型药物，设计一种新颖的杨梅素口服递药系统，旨在提高杨梅素水溶性和稳定性的同时，改善其口服吸收。 方法:制备杨梅素/HP-β-CD包合物:以载药量、包合率、得率为指标对杨梅素/HP-β-CD包合物的制备工艺进行优化，通过DSC、X-衍射、扫描电镜对杨梅素/HP-β-CD包合物进行表征，根据红外光谱、核磁共振结果确定包合模式，并对杨梅素/HP-β-CD包合物进行体外评价（溶出度、抗氧化活性）和体内评价（大鼠体内药动学）;制备杨梅素口服纳米凝胶:以壳聚糖为纳米凝胶载体，β-GP为交联剂，制备纳米凝胶;考察其粒径、Zeta电位、纳米凝胶结构流变学、溶胀性、溶蚀性等特性;采用MTT法对该体系的生物相容性作初步考察，进行体外释放研究并探讨其释放机制，以大鼠药动学探讨杨梅素纳米凝胶的吸收特性。 结果:杨梅素/HP-β-CD包合物制备工艺确定为:杨梅素与HP-β-CD摩尔比1∶3，乙醇浓度50％，40℃水浴振摇24 h，混合溶液旋转蒸发除去乙醇，过滤，滤液蒸干得固体，真空干燥，得到载药量约5％，包合率约90％的杨梅素/HP-β-CD包合物。DSC、SEM、XRD结果显示包合物为不同于杨梅素原料和HP-β-CD的一种无定型物，FT-IR、NMR结果显示杨梅素的B环全部及C环全部或部分被包合在HP-β-CD的空腔内;包合物显著地提高了杨梅素的溶解性、溶出速率、抗氧化活性;大鼠药动学显示，杨梅素/HP-β-CD包合物的Cmax较杨梅素原料提高10倍，Tmax提前了约5h，t1/2延迟约1h，生物利用度提高8倍，表明包合物能够增加杨梅素的口服吸收。 制备了壳聚糖纳米凝胶，粒径、Zeta电位以及SEM结果显示该体系为粒径较小的三维网状结构;载入杨梅素/HP-β-CD包合物后成为均一稳定的体系，对Caco-2细胞无抑制作用，胶凝温度为35℃，在生理条件下即可形成凝胶;在高pH(6.8、7.4)的介质中溶胀百分比大于300％，具有良好的亲水性，低pH(1.2、4.5)条件下8h可溶蚀完全;纳米凝胶中杨梅素在低pH(1.2、4.5)8h内药物几乎释放完全，显示出一定的pH依赖性，符合一级与Weibull释放模型，且以扩散为主溶蚀为辅的模式释放。大鼠口服杨梅素纳米凝胶后，其药动学特性与原料相似，但Cmax提高了2倍，Tmax提前2h，相对生物利用度为234.79％，与杨梅素/HP-β-CD包合物相比有明显的缓释效果。 结论:本文成功制备了杨梅素口服纳米凝胶，能够提高杨梅素口服生物利用度且避免体内突释效应。通过本项目的研究，将难溶性药物制成环糊精包合物，再载入亲水性纳米凝胶递药系统，避免使用有机溶剂所带来的潜在毒性，为解决Ⅱ类药物的吸收问题提供新的研究思路，也为纳米凝胶在口服递药系统的应用提供借鉴。