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灵芝被誉为仙草，在中国有着悠久的药用历史。因其著名，所以倍受国内外关注。灵芝被称为“治百病”的中药，对此业界意见不一，有人赞成，有人却持不同观点。但一个事实是灵芝的药理作用和治疗疾病谱十分广泛。灵芝多糖虽具免疫调节作用，但似乎用于解释灵芝功效及适应症的“多能性”有些牵强;灵芝中的三萜以往是被关注的重点，但其仍难以解释灵芝功能的全部或大部分。从中医认为灵芝可补五脏、益肾气、安神来看，其药效物质基础还远没有被阐明。本课题组长期关注中药的肾保护和神经保护活性物质，在中医药理论指导下并结合前期研究成果，提出灵芝杂萜可能是灵芝“多能性”的代表性成分;但2010年之前，文献仅报道了13个灵芝杂萜成分。这样芳香杂萜是否在灵芝中广泛存在？如何定向获取？其结构规律如何？其是否具有肾保护作用？等一系列科学问题尚待回答。为此，研究组提出若干科学假设并开发了一系列研究策略，我的博士论文工作即是在这一背景下展开并针对灵芝中的杂萜成分进行了定向挖掘。 本研究主要内容包括：⑴从树舌灵芝子实体的乙酸乙酯部位共分离鉴定了111个化合物（包含已拆分并解决绝对构型的34对外消旋体），其中新化合物98个，芳香杂萜87个。首次从该种分离得到新颖的芳香杂萜二聚体applanatumines A-D(1-4)，其中applanatuminA具有抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞Ⅰ型胶原，α-平滑肌肌动蛋白及纤粘蛋白过表达作用，提示其具有体外抗肾纤维化活性，同时该化合物被Natural Product Reports杂志评为热点分子。该种也发现了一系列新颖的6/5/7和6/5/5环系螺环杂萜，以及5/5并环体系杂萜。另外，该种还发现两对结构罕见的旋转异构体，以及lingzhiol的差向异构体。分析该种酚性杂萜的结构特点，发现侧链是由两个异戊二烯单元构成，且均形成环系。⑵从茶病灵芝子实体的乙酸乙酯部位共分离鉴定了112个化合物（包含已拆分并解决绝对构型的7对外消旋体），丰富了茶病灵芝的化学成分;其中新化合物73个，芳香杂萜82个。GanotheaecolinA是首次从灵芝属分离鉴定的新颖的碳骨架重排甾体，在PC12细胞上表现出类神经生长因子的神经营养作用;新颖的14元和15元大环杂萜（2和3）也显示出较好的肾保护活性。总结该种芳香杂萜的结构特点，可分为苯并吡喃型、苯并呋喃型、γ内酯环型、螺环型、大环型以及长链型，体现了酚性杂萜的结构多样性，且变化多发生在侧链异戊二烯单元。另外，该种杂萜具有一个明显特征，即末端均被氧化，且环系简单。⑶从紫芝子实体的乙酸乙酯部位分离鉴定了41个化合物（包含已拆分并解决绝对构型的5对外消旋体），其中新化合物23个，芳香杂萜15个。(±)-SinensilactamA(1)是首次从该种分离鉴定的具有新颖5/5/6/5环系的天然杂合体，能选择性地抑制Smad3磷酸化作用，而对Smad2磷酸化无影响。该化合物发表后很快被Natural Product Reports杂志评述为热点分子。另外，也发现该种的芳香杂萜是由二个或三个异戊二烯单元组成，而且化合物8-12末端连有顺式或反式桂皮酸，该类化合物对乙酰胆碱酯酶具有较好的抑制活性。还有从该种中也发现了一系列生物碱和结构新颖的环二肽衍生物。⑷从云南大姚人工栽培赤芝的乙酸乙酯部位共分离鉴定了48个化合物（包含已拆分并解决绝对构型的6对外消旋体），其中新化合物16个，芳香杂萜31个。该种芳香杂萜的结构可分为苯并吡喃型、γ内酯环型以及长链型。对新化合物的活性筛选发现，杂萜2-5，11，13，和27显示出较好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，提示其可能是赤芝治疗神经退行性疾病的物质基础。