羟基化多溴联苯醚与人雌激素受体相互作用的构效关系研究

来源 :中国科学院大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:poonsun
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
多溴联苯醚(polybrominateddiphenylethers,PBDEs)作为一类已知的内分泌干扰物(endocrinedisruptingchemicals,EDCs),能干扰生物体内雌激素受体信号通路的正常调控。羟基化多溴联苯醚(OH-PBDEs)除部分来自于海洋生物自身合成外,还是PBDEs在生物介质中的典型代谢物,这一类物质可能通过与雌激素受体(estrogenreceptor,ER)直接相互作用的方式来干扰ER信号通路。配体结合到雌激素受体上,并导致受体发生相应的构象变化,是受体信号通路诱导过程中一个首要和关键的步骤。本论文从配体与雌激素受体相互作用着手,选取了22种不同羟基取代位置和不同溴原子取代位置和数目的OH-PBDEs,用表面等离子体共振(surfaceplasmonresonance,SPR)传感器考察了它们与人雌激素受体hER的相互作用关系,进而进一步在生物体系内考察了这种相互作用诱导的生物学效应,最后用分子对接模拟的手段给出了OH-PBDEs与hER相互作用的结构与效应之间的关系。   遵循这一思路,我们首先采用层层组装的方式组建了灵敏可靠的SPR传感器,得到的SPR研究结果表明,在所研究的22种OH-PBDEs中,有7种OH-PBDEs表现出与hER的结合能力,它们的平衡解离常数在1.46×10-7M到7.90×10-6M之间,与雌激素相比结合作用较弱。并且我们发现,这七种OH-PBDEs亲和力强弱关系为6-OH-BDE-047≧4-OH-BDE-049>4-OH-BDE-017>6-OH-BDE-099≧5-OH-BDE-099>2-OH-BDE-007>3-OH-BDE-028。随后的MVLN报告基因检测体系证实,10种低溴代(四溴代以下及部分四溴代物)的OH-PBDEs能够激活MVLN细胞内的雌激素受体信号通路,表现为荧光素酶表达量的升高。但是OH-PBDEs的雌激素活性仅为雌二醇(E2)的10-5-10-7倍。并且这10种OH-PBDEs的雌激素活性强弱表现为4-OH-BDE-049>4-OH-BDE-017>2-OH-BDE-007>3-OH-BDE-028>3-OH-BDE-047≧3-OH-BDE-007。OH-PBDEs的结合能力与其雌激素活性呈正相关,说明这一类新型环境污染物能够直接与ER相互作用并在生物体内诱导雌激素受体信号通路的表达。另外12种高溴代(四溴代以上及部分四溴代物)的OH-PBDEs能够不同程度地抑制15pM的E2诱导下的MVLN细胞的雌激素活性,表现为抑制效应。最后的分子对接实验结果揭示了高溴代和低溴代的OH-PBDEs由于存在分子体积大小的差异,导致他们在ER结合口袋处的构象不同,能进一步诱导或阻碍共激活因子的结合,从而表现出不同的生物学效应。
其他文献
铝在世界各大洋中分布广泛,主要来源为:岩石风化后以硅铝酸盐的形式进入河流后向海洋的输送,沙尘气溶胶的大气沉降、生源颗粒物的降解及底层沉积物再悬浮的释放。海洋中的铝属
设施栽培土壤在人工调控下进行生产,由于大量施用氮肥导致设施栽培土壤酸化、生产力下降且土壤N2O排放增加。N2O不仅可以产生温室效应,还可以间接破坏臭氧层,使其在全球气候变化
随着新材料与生物技术的发展,医用生物材料的产业正在兴起,已越来越多的应用于实际医疗领域。但是生物材料与血液接触会产生血栓,这一问题严重的制约了生物医用材料的发展。对此,本实验提出了一种新方法来解决血栓形成问题:采用在常规的二氧化钛薄膜中添加磁性粉末,利用其产生的微磁场对血液中带电荷的血浆蛋白、血细胞及一些离子的运动产生作用,抑制它们在医用材料表面的吸附,从而从根本上解决形成血栓的问题。具体的实施方
期刊
配合物基分子材料的研究,是集基础研究和应用研究于一体的新兴领域,这一领域的研究拓展了无机化学与材料科学的研究内容,超越了传统的配位化学概念。本研究工作从功能分子材料的
金属有机多孔骨架化合物的研究是材料学领域中一个新兴的重要发展方向,正在受到越来越广泛的重视。虽然金属有机多孔骨架化合物的热稳定性不及无机骨架微孔材料,在传统的高温催
本文选用烷烃作为电动修复污染土壤的供试污染物,筛选出高效烷烃降解菌,优化了电动修复运行条件,揭示了电场作用下土壤中烷烃的生物降解途径,阐明了电动-微生物修复机制及土壤微
挥发性有机物(Volatile Organic Compounds,VOCs)在环境中无所不在,它们无论是对环境还是对人体健康皆可造成很大影响。本研究分别分析了不同的释放源释放VOCs特征及对其所释放
高选择性氧化环己烷制备环己醇和环己酮(KA油)具有重要的工业价值和应用前景,同时也是化工领域亟待解决的难题。基于电催化膜反应器(ECMR)电催化氧化环己烷,构建环己烷-水-溶剂三元溶剂体系,探索溶剂体系对环己烷催化氧化的影响规律,对KA油绿色制备具有重要意义。本文选择高催化活性的钒氧化物(VOx)负载管式多孔金属钛膜制备电催化膜电极(V2O5/Ti),利用SEM、XRD、电化学工作站,电子自旋共振
本文以粉煤灰为主要原料,选择粉煤灰中Al2O3和SiO2作为研究对象,设计了浓硫酸浸出法、硫酸铵焙烧法提取粉煤灰中氧化铝、浓碱碱浸提铝渣制备白炭黑的工艺,并分别制备了氧化铝和