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研究背景：已有研究证实肥胖易引起脑组织星形胶质细胞和小胶质细胞激活、聚集并发生神经炎症反应,导致神经元功能损伤。趋化因子CX3CL1-CX3CR1(Chemokine (C-X3-C motif) ligand 1-chemokine (C-X3-C motif) receptor 1)轴所介导的信号通路在胶质细胞激活和炎症反应中起重要作用。姜黄素具有抑制神经炎症和保护神经元的作用,但其是否有效逆转高果糖摄入引起海马神经炎症及可能的分子机制尚需进一步探索。本文在高果糖饮食喂养小鼠模型上,以CX3CL1-CX3CR1轴为切入点研究姜黄素抑制模型动物神经炎症、保护神经元的作用及其可能的分子机制。研究方法：雄性ICR(Institute of Cancer Research)小鼠每天饲喂10%的果糖饲料并同时给予姜黄素(20,40和80 mg/kg)8周,并以30 mg/kg吡格列酮(Pioglitazone)作为阳性药物对照组参与实验。采用BP2000无创大小鼠血压计测量小鼠血压；用口服葡萄糖耐受量实验(oral glucose tolerance test, OGTT)方法评价小鼠胰岛素抵抗水平；采用ELISA法测定血清,海马组织,肝脏组织和星形胶质细胞中Tumor Necrosis Factor-α(TNF-α)、Interleukin-1β(IL-1β)、 Interleukin-6 (IL-6)、CX3CL1和CX3CR1的含量；使用实时定量q-PCR方法测定海马组织中TNF-α、IL-1β、IL-6、CX3CL1、CX3CR1、Glial fibrillary acidic protein (GFAP)、Ionized calcium binding adapter molecule (Iba-1)和Monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1)在0-8周期间的mRNA动态表达水平；使用实时定量q-PCR方法测定小胶质细胞和星形胶质细胞共培养中TNF-α、IL-1β、IL-6、CX3CL1、CX3CR1、GFAP、Iba-1和MCP-1 mRNA的变化。采用免疫荧光考察海马区CX3CL1蛋白的表达水平。采用Western blotting法测定胶质细胞中相关蛋白的表达。研究结果：研究证实,高果糖能够诱导ICR小鼠产生代谢综合征与系统性炎症的同时,血清和肝脏中CX3CL1的表达水平明显升高。而高果糖诱导小鼠海马区域促炎性细胞因子包括IL-1p和TNF-a,先急剧增加,而后趋于稳定。IL-6的表达水平56天时明显高于正常水平。模型动物海马区域CX3CL1和CX3CR1的表达在28天之前持续增加,56天时却明显低于正常组动物水平,此变化与GFAP的变化相一致。而MCP-1和Iba1的表达持续增加。荧光免疫方法进一步研究观察到,果糖诱导小鼠海马CA区的CX3CL1表达、神经元和星形胶质细胞数量没有明显变化,但DG区CX3CL1表达、神经元和星形胶质细胞数量却明显减少。这些结果均提示果糖诱导小鼠体内CX3CL1-CX3CR1轴激活可能是系统性炎症发生的关键因素。而海马区慢性炎症会导致DG区神经元损伤和星形胶质细胞合成CX3CL1和GFAP的功能下降。发现姜黄素能够有效改善模型小鼠胰岛素抵抗与血压升高,抑制血清和肝脏中促神经炎症因子和CX3CL1水平。其次,姜黄素对模型小鼠海马DG区和CA区神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞炎症反应与激活具有抑制作用。进一步研究发现姜黄素可通过抑制核转录因子nuclear factor kB(NF-KB)信号通路的激活及其磷酸化,以降低CX3CL1-CX3CR1轴的表达水平,缓解海马区域炎症因子的表达上调,进而减轻海马DG区星形胶质细胞与神经元的损伤。体外实验证实,果糖能干预星形胶质细胞能而增加GFAP蛋白表达,并上调CX3CL1表达。而在星形胶质细胞与小胶质细胞共培养体系上发现CX3CL1表达与果糖刺激时间呈现出非典型依赖关系,在干预前期(0-24小时),果糖诱导CX3CL1和CX3CR1表达显著上调,而在干预后期(24-48小时),CX3CL1表达水平不断下降,并且与GFAP表达趋势一致。而IL-1p和TNF-a表达却持续上升,这与Iba-1变化一致。这些体外实验结果进一步证实了果糖干预前期同时激活了星形胶质细胞与小胶质细胞,CX3CL1-CX3CR1轴表达水平升高,促进炎性细胞因子的产生；而在干预后期星形胶质细胞过度受损,使合成CX3CL1和GFAP的功能下降。姜黄素的后期干预能抑制胶质细胞激活和CX3CL1-CX3CR1轴表达水平,抑制细胞产生炎症因子,具有保护星形胶质细胞的功能。结论：本文研究结果表明,高果糖能够诱导代谢综合症小鼠海马DG区域胶质细胞激活、CX3CL1-CX3CR1轴活化应答并释放促炎性细胞因子。姜黄能够通过抑制星形胶质细胞与小胶质细胞之间CX3CL1-CX3CR1轴表达水平,减轻其神经炎症反应、胶质细胞激活和聚集,具有神经保护作用。这些研究结果将为姜黄素预防饮食性肥胖相关的中枢神经损伤提供了理论数据。