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近年来,计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD)已经广泛应用于创新药物先导化合物的发现和优化。随着理论和方法迅猛发展,CADD已经从原来的基础理论研究发展成为一门综合实用的技术,成为国际上十分活跃的研究领域。CADD的广泛使用大大降低了药物开发的成本,不但节省了有限的研发资源,而且极大的缩短了药物研发周期。现在,CADD已经在药物研究领域发挥着越来越重要的作用,成为药物研究的核心技术之一。
第一部分研究内容：综合利用分子对接技术和基于配体、受体的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型的两种方法,研究了一系列针对不同靶蛋白、结构多样化的化合物体系,建立了统计意义显著和较好预测能力的理论模型。根据已有蛋白.抑制剂复合物晶体结构,利用不同对接(DOCK,AUTODOCK)技术和柔性对接方法,分别获得了两种激酶(VEGFR-2和PARP-1)抑制剂分子与激酶之间相互作用的大量信息以及所有抑制剂分子与激酶结合的活性构像。然后与3D-QSAR方法相结合,采用手动叠合和基于分子对接结果的自然叠合两种叠合模式,分别进行了比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA),得到了统计意义显著的模型。详细阐述了抑制剂分子与激酶之间相互作用的模式以及分子结构对生物活性的影响,为新抑制剂分子设计与合成提供了理论依据,缩短寻找高效抗肿瘤药物的时间。心脏病是当今危害人们健康的主要疾病之一,并成为一个严重的社会问题。在心脏病的防治过程中,放射性药物在心脏病的早期诊断方面具有重要作用。基于PET/SPECT的放射性药物被认为是实现早期诊断的最佳途径。心肌活力的评估一直都是核心脏病学的研究热点。目前,临床上主要使用的有18F-FDG、11C-棕榈酸盐的PET显像剂,123I-IPPA、123I-BMIPP的SPECT显像剂。而核素性质优良且价格低廉的锝-99m标记的高级脂肪酸显像剂尚在研究中。这类药的优点是有较高的心肌初始摄取和快速的心肌代谢。但锝-99m标记高级脂肪酸心肌显像剂在肝中的代谢较慢,形成较高的肝本底,从而影响心肌的显像。目前还没有一个锝-99m标记的高级脂肪酸显像剂进入到临床实验阶段。因此,结合CADD等方法,设计并合成一系列脂肪酸类高效特异性的心肌显像剂前体,然后用核素锝-99m进行放射性标记,发展新的SPECT心肌显像药物。
第二部分研究内容：⑴总结心肌代谢显像剂的最新研究进展,以三羰基锝-99m标记的高级脂肪酸类化合物做为研究对像。⑵以理论计算模型为指导设计了2类配体和β位取代脂肪酸类化合物,据此合成了6个化合物,并对它们进行了结构鉴定。⑶分别对6个化合物进行三羰基锝-99m的放射性标记,进而对锝标记化合物的理化性质进行测定并对铼标记化合物的结构进行表征。⑷通过在小鼠体内的生物分布实验初步筛选出有潜在应用价值的标记物。实验结果表明化合物99mTc-CpTTOPTAA和99mTc-CpTTOPDA在小鼠体内有较高的初始心肌摄取(在小鼠尾静脉注射后1分钟时分别为9.39±1.1％ID/g,7.854±0.66％ID/g)和快速的心清除。其中效果最好99mTc-CpTTOPTAA的心/肝比值1分钟时为0.91,心/血比值在5分钟时为5.39,在15分钟时为5.9,这表明99mTc-CpTTOPTAA是一个潜在心肌显像剂。最后选择效果较好的化合物99mTc-CpTTOPTAA进行生物体内的心肌代谢机理研究,99mTc-CpTTOPTAA为alpha-氧化代谢形式。