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全球人口老龄化已是不可逆的客观事实。老年慢性疾病成为影响人类生活质量以及平均寿命的主要因素之一，预防和治疗老年病的能力亟需提高。本文第一章主要概述人口老龄化带来的社会挑战、老年性疾病对老年人健康的重大影响、抗衰老、抑制老年性疾病及延长健康寿命的研究意义及研究进展。 长寿老人，特别是百岁老人，往往能够延缓甚至规避一些老年性疾病的发生，如心血管疾病、阿尔兹海默症以及肿瘤等。这种现象也一定程度存在于其后代、兄弟姐妹。因此，开展长寿人群健康保护因子研究可为老年性疾病的预防和治疗提供有力的遗传学依据。鉴于早期研究并不支持长寿老人缺乏疾病易感位点，我们推测长寿老人可能在表观调控以及基因转录层面携带有健康保护性因子。本文中，我们首先对25个长寿家系成员的外周血样本RNA进行转录组测序，包括27个百岁老人、18个百岁老人后代以及18个后代配偶，其中后代配偶作为一般对照人群。我们首先分析得到百岁老人和对照之间的差异表达基因，发现这些基因:1）主要参与代谢以及相关调控的生物学过程；2）富集于一些老年性疾病，如心血管类疾病、肿瘤等。考虑到百岁老人往往能够延缓、规避老年性疾病发生，上述差异表达基因可能具有抑制老年病发生的作用。通过与一些常见老年性疾病患者的基因表达模式进行比较，再结合文献检索，确实发现一些基因在百岁老人中的表达模式具有防御老年性疾病的潜力。另外，我们在百岁老人低表达基因中发现一个关键共表达基因模块（包括306个基因），它与血清总胆固醇以及甘油三脂水平呈现显著正相关。血清高总胆固醇、甘油三脂含量被认为是一些老年性疾病发病（如心血管疾病、阿尔兹海默症和肿瘤等）的重要风险因子。进一步分析表明该模块基因确实富集于一些常见的老年性疾病，包括心血管疾病、冠心疾病、阿尔兹海默症以及肿瘤。以上结果揭示百岁老人在基因转录水平确实拥有抑制老年性疾病发生、促进健康长寿的保护因子。有意思的是，本研究结果还表明这种健康保护性机制可一定程度遗传给后代（详见“第二章”）。表观修饰作为调控基因表达的重要机制，它可能参与健康长寿的调控。我们利用甲基化DNA免疫共沉淀测序技术(MeDIP-Seq)对4个健康百岁老人以及4个性别民族匹配对照进行了全基因组DNA甲基化测序，并整合分析了两个白色人种的全基因组甲基化数据（一个百岁老人和一个中年对照）。结果表明百岁老人与对照人群的DNA甲基化差异区域(DMRs)倾向富集于一些老年性疾病相关的基因上，包括阿尔兹海默症、心血管疾病以及糖尿病，暗示了长寿老人可能存在较独特的DNA甲基化模式，其可以通过调控疾病相关基因的表达，从而延缓甚至规避老年性疾病的发生，最终促进长寿（详见“第三章”）。 百岁老人群体明显的男女比例差异是另一重要的科研问题，即女性百岁老人数量一般是男性的2-7倍。这也与雌性动物的寿命预期往往长于雄性的现象吻合。较低的寄生虫寄生和传染病患病率是促使大部分雌性哺乳动物寿命长于雄性的重要原因，而对人类来说，较低的非传染慢性疾病患病风险，尤其是心血管疾病，则被认为是导致女性寿命较长的主要原因。然而，目前关于其内在分子机制仍不清楚。鉴于表观修饰，特别是DNA甲基化，与衰老以及老年性疾病的发生关系密切，这提示DNA甲基化修饰可能对人类寿命的性别差异有所影响。为了探索这一问题，我们收集了已发表的Illumina450K甲基化芯片数据（覆盖人类基因组上约485，000 CpG位点）。首先通过分析708个样本的外周血甲基化芯片数据发现:1）衰老过程中一些CpG位点（307个）的甲基化水平变化在两性间不同步;2）对于女性，绝大部分位点(＞80％;290/307)需要较长的时间（平均约6.88年）才可达到年长男性相同的甲基化水平，并且这些位点倾向于与心血管类疾病相关。进一步分析发现，较低的吸烟、重度饮酒频率可能是女性DNA甲基化水平变化慢于男性的原因之一。上述模式在另一群体样本中（包括2711个样本）得到了很好的验证。综上所述，本研究结果揭示衰老过程中一些CpG位点在女性群体中甲基化水平变化较慢，它可能是通过调控疾病相关基因的表达而导致女性老年病晚发，最终造成女性平均寿命预期长于男性、女性百岁老人的数量多于男性（详见“第四章”）。