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Cullin环指连接酶复合体是E3泛素连接酶中最庞大的一个家族。Cullin蛋白则是构成这个复合体的一个支架蛋白。Cullin(CUL)蛋白这个家族中一共在人类细胞中被发现了7个成员，分别是CUL1、CUL2、CUL3、CUL4A、CUL4B、CUL5和CUL7。其中，CUL3与领域内研究广泛的CUL1所构成的Skp1-CUL1-Fbox(SCF)相类似，参与组成另一类E3环指连接酶复合体——BTB-CUL3-Rbx1(BCR)。越来越多的实验证明CUL3参与形成的BCR在细胞周期调控和个体发育过程中扮演着重要的角色。 绝大多数Cullin蛋白都在胚胎发育过程中发挥着关键作用。CUL4B和CUL7的突变会引起生长发育迟缓综合征。CUL1、CUL3和CUL4A敲除的小鼠胎儿均在胚胎期7.5天死亡而CUL4B敲除的胎鼠则死于胚胎期9.5天并显示出严重的发育停滞。我们之前曾报道过CUL7在来源于人上皮绒毛膜癌细胞系JEG3的上皮-间质转化过程中起到促进作用。同时我们还发现CUL1在人滋养层细胞系的侵润迁移过程中也起到了促进作用，并在临床上一种对产妇威胁极大的妊娠疾病子痫前期病人的滋养层细胞中检测出CUL1的下调，与可能引起子痫前期病症的滋养层细胞侵润不足的现象相一致。国外的实验结果还证明CUL7与3M综合征以及雅库特矮小综合征等相关。上述结果说明Cullin蛋白确实在胎儿发育和胎盘形成的过程中起关键作用。然而CUL3在人妊娠期胎盘滋养层细胞分化发育过程中的作用还需要进一步研究。 在本论文中，我们首次用免疫组织化学染色的方法显示了CUL3在胎盘绒毛的细胞滋养层、滋养层柱以及侵润性的绒毛外滋养层细胞中的特异性高表达现象。在取自活体的绒毛组织中，通过给外植体培养模型添加干扰CUL3表达的小RNA，我们发现绒毛顶端的滋养层细胞向外迁移的能力受到显著抑制。该现象预示着细胞滋养层细胞向绒毛外滋养层细胞的分化过程受到了阻碍。同时，相同的干扰实验也在人胎盘绒毛外滋养层细胞来源的细胞系HTR8/SVneo中进行，并影响了HTR8/SVneo细胞的体外迁移侵润能力。通过进一步的研究发现，CUL3的干扰会伴随着基质金属蛋白酶9前体(pro-MMP9)活性的降低和金属蛋白酶组织抑制剂1和2(TIMP1/2)的表达上调。同时在临床上，子痫前期的病理表征之一就是滋养层细胞对子宫内膜浅表侵润。对该疾病样品的病理切片以及相同妊娠周数的正常胎盘组织进行CUL3的免疫组织化学染色也发现，CUL3的低表达与这些滋养层细胞的低迁移侵润能力相关。通过慢病毒介导的胎盘特异性基因敲除技术，我们构建了在胎盘特异性敲低CUL3表达的小鼠模型。通过分析该敲低CUL3的胎盘结构我们发现，具有向母体蜕膜侵润的一类滋养层细胞——糖原滋养层细胞的数量会明显地降低。以上结果共同说明了CUL3具有调控滋养层细胞侵润迁移能力的作用，同时其表达调控的紊乱也可能会导致子痫前期的发生。