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金黄色葡萄球菌是一种革兰氏阳性致病菌，能引起多种疾病，既能造成温和的皮肤脓肿也能导致致命的感染性心内膜炎、坏死性肺炎和败血型关节炎。这说明金黄色葡萄球菌携带多种能攻克宿主免疫系统的毒力因子。大多数金黄色葡萄球菌感染是由对抗生素（主要为对甲氧西林）敏感性的金黄色葡萄球菌(MSSA)造成的，但目前全世界出现了许多对多种抗生素有抗性的金黄色葡萄球菌感染，除了对甲氧西林和一些β-内酰胺类抗生素具有抗性外，还逐渐发展为对这类感染的终极疗法类药物万古霉素、利奈唑胺和达托霉素产生抗性，这也是为什么控制葡萄球菌的感染越来越困难的原因。金黄色葡萄球菌感染分为广泛的医院获得和社区获得的感染，其中社区获得的甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌(MRSA)近些年在世界范围内造成的感染正在逐步增加，主要造成皮肤和软组织的感染，此外，败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎和出血性坏死性肺炎等严重或转移性的疾病也在增加。感染性心内膜炎的主要特点是心脏瓣膜损伤并伴随许多严重的并发症，进而导致增高的发病率和死亡率。如果不用合适的抗生素积极治疗，不论是否采用外科手术，这都将很危险很致命。尽管检测技术和治疗方式均有提高，然而金黄色葡萄球菌的致病率和致死率在过去几年并没有降低，它是发展中国家感染性心内膜炎发病的主要原因。由MRSA产生的感染性心内膜炎的主要致病机制，无论在宿主或是细菌方面都仍不清楚。MRSA产生的强烈免疫应答是炎症小体和其他非经典的天然免疫机制的激活，本研究致力于发现此致命性病原潜在的新型宿主机制以及细菌毒力因子。 本论文包含三部分。第一部分，发现了多种金黄色葡萄球菌菌株能与小鼠的细胞因子发生交叉反应。经金黄色葡萄球菌感染，宿主免疫细胞识别并产生包括炎性因子如IL-1β和TNF-α等多种免疫因子。这些细胞因子是重要的炎症介质，能被多种免疫方法如酶联免疫吸附试验(ELISA)检测到。在此部分，我们发现多种金黄色葡萄球菌临床株和实验室菌株能够与小鼠IL-1β和TNF-α的ELISA抗体发生交叉反应，产生了假阳性信号，这会对金黄色葡萄球菌感染所引起真正的宿主细胞免疫应答产生误解。 第二部分讲述了一株甲氧西林耐性的金黄色葡萄球菌临床株(MR4)能引起一种特异性的宿主细胞死亡。该临床株在小鼠原代细胞中能引起强烈的细胞死亡，但是这种细胞死亡方式与经典的凋亡、坏死、焦亡均有些不同。此外，这种死亡方式也不依赖于宿主细胞的炎症小体激活、Toll样受体(TLR)和溶菌酶M。然而，GSDMD敲除、活性氧(ROS)抑制剂、自噬抑制剂和溶酶体蛋白酶抑制剂能在一定程度上抑制这种细胞死亡。 在第三部分，我们研究了MRSA与重要的皮肤寄生虫——亚马逊利什曼原虫共感染时对宿主免疫应答的调控。因为金黄色葡萄球菌是一种重要的皮肤感染细菌，所以它与利什曼原虫皮肤感染存在直接联系。在体外用亚马逊利什曼原虫的无鞭毛体形式感染巨噬细胞时，单独的利什曼原虫感染几乎不能引起巨噬细胞死亡，但是当用MRSA共感染时却能增加细胞毒性。此外，这种免疫调节能力是MR4特异性的，因为在实验室传统的MRSA菌株USA300中未见此现象。这种特异性的细胞死亡不同于凋亡，它能被Caspase8或自噬的抑制剂所抑制，并且这种调节对宿主细胞有害。 总之，本研究发现金黄色葡萄球菌与小鼠的细胞因子检测体系存在交叉反应，一方面可以解释文献当中很多不一致的结果，另一方面也提示这种超级细菌具备干预宿主免疫反应的能力。另外，本研究发现金黄色葡萄球菌可以引起一种非常独特的细胞死亡，不同于传统的细胞凋亡、坏死及焦亡，只是部分依赖GSDMD，具体机制还有待探索。此外，我们还发现金黄色葡萄球菌合并感染利什曼原虫以后，可以引起更强的细胞死亡，提示在复杂的皮肤感染中不同病原之间的相互协作或竞争会导致宿主的炎症损伤。