【摘 要】
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Wnt信号通路与细胞的发生、发育、生长、分化密切相关,控制着许多生命过程。Dvl和Axin是调控Wnt信号通路的核心分子。在Wnt信号被激活后,Dvl通过与受体Frizzled相互作用富集
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Wnt信号通路与细胞的发生、发育、生长、分化密切相关,控制着许多生命过程。Dvl和Axin是调控Wnt信号通路的核心分子。在Wnt信号被激活后,Dvl通过与受体Frizzled相互作用富集在膜表面,并与Axin结合,同时将Axin以及CKI、GSK3等招募到膜附近,促进膜辅助受体LRP5/6的磷酸化,进而开启Wnt信号在细胞内的传递。Dvl和Axin共同具有一个约90个氨基酸的保守结构域,命名为DIX结构域(Dishevelled/Axin)。Dvl和Axin都可以通过各自的DIX结构域进行同源寡聚化,在细胞内呈现特征的puncta结构。DIX结构域的缺失或突变,将导致Dvl和Axin丧失了对Wnt信号通路调控的能力。Ccd1是2003年发现的第三个含有DIX结构域的蛋白,高度保守地存在于脊椎动物中。Ccd1通过DIX结构域与Dvl和Axin相互作用,协同激活Wnt信号通路。本文通过对Ccd1-DIX和Dvl1-DIX(Y17D)的结构生物学研究,阐明了DIX结构域同源、异源多聚体的组装机制及三个含有DIX结构域蛋白在传递Wnt信号通路中的相互调控机制。我们的研究显示,Ccd1-DIX和Dvl1-DIX在结构上均呈现Ubiquitin fold;通过对两者的分析比较,我们发现Dvl-DIX可能通过两个Site协同进行多聚体的组装。体内外的实验证明,这两个Site内的定点突变能够严重影响Dvl的体外寡聚化,胞内puncta的形成,以及对Wnt信号的激活能力。此外,Ccd1在体外或体内均能与Dvl结合,且Ccd1激活Wnt的能力与它结合Dvl的能力直接相关:一些不能结合Dvl的Ccd1突变体也无法激活Wnt信号。我们还发现Ccd1、Dvl、Axin能形成三元复合物,而Ccd1-DIX和Ccd1-CC共同介导了三元复合物的形成。综上所述,我们的工作阐释了Ccd1与Dvl、Axin的相互作用机制并提出了Ccd1激活Wnt信号通路的分子模型。
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