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乳腺癌已经发展为女性群体中最常见的癌症之一，严重危害到女性健康。大约25％～30％的乳腺癌患者受到HER2基因过表达的影响，其癌细胞不仅繁殖能力强，而且易对部份化学治疗药物产生抗药性，因此患者即使接受手术治疗，癌细胞仍然有较高的复发及转移机率，无法长期存活。现今，包括人单克隆抗体transtuzumab和pertuzumab在内的乳腺癌诊疗方法，皆以过表达的HER2蛋白为靶向目标。Transtuzumab和pertuzumab在HER2蛋白结合表位以及通过HER2蛋白发挥活性的机制有所差异。Pertuzumab通过与HER2蛋白胞外区域的结构域2相结合抑制HER2二聚化，进而达到延缓肿瘤生长速度的目的;transmzumab结合于HER2蛋白结构域4，通过抑制PI3K/Akt、Mirk和hKIS通路起作用，并抑制HER2蛋白外部结构域的蛋白酶切。然而，两种药物都会激发细胞内毒性。相对单克隆抗体来说，多肽具有更大的优势:①、花费和成本低;②、易于合成及大规模生产;③、较高的亲和性与较低毒性。本研究中，在HER2/pertuzumab晶体结构的基础上，综合应用MD和MM/GBSA两种方法来设计靶向HER2蛋白的多肽。Pertuzumab单抗中由Glu46至Lys65(4665)这一段序列在与HER2蛋白Phe256至Lys314片段相互作用的过程中发挥重要作用。4665长度为20个氨基酸，具有β折叠片二级结构。在这段序列上经由计算机模拟突变，以达到降低两者间结合自由能的目的。基于单、双突变的结合自由能设计肽库，结合“一珠一物法”肽库筛选以及实验验证，我们得到了一条具有最低结合自由能和最高亲和力的双突变肽(58F63Y)。对HER2/58F63Y和HER2/4665进行自由能分解分析和距离计算，发现58F63Y与HER2蛋白之间的残基有更多相互成对且具有更低的结合自由能。这条多肽可以作为一种新探针应用于HER2蛋白过表达的乳腺癌的诊断和治疗。