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利伐沙班化学名为((S)-5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺,用于髋或膝关节置换手术后静脉血栓栓塞症的预防,有极好的体内活性和生物利用度。近年来,随着病人患者群体的数量增大,抗血栓药物的销售量正在逐步递增,利伐沙班将成为新的心血管领域的重量级新药物,极具市场前景。本论文包括三部分内容:1.化合物4 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成;2.化合物5(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的合成;3.利伐沙班的合成。首先,以2-苯氨基乙醇作为原料,与氯乙酰氯在氢氧化钠作为缚酸剂的条件下,发生环化反应,得到4-苯基-3-吗啉酮,再经过硝化反应得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮,最后,用硫化铵将其还原成化合物4 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。路线总产率82.1%。其次,将邻苯二甲先亚胺钾盐溶解在异丙醇溶剂中,与(S)-环氧丙烷直接反应,得到化合物5(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。产率88.9%。最后,化合物4与化合物5发生亲电取代反应得到2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮,在CDI的作用下成环得到2-({(5S)-2-羟基-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮,再经过脱氨基保护,酰胺化反应即可得到最终产物利伐沙班。最终产物经过熔点法,熔点法,IR,1H-NMR,MS,单晶解析等手段进行验证。路线产率为64.7%。本论文的工艺优化路线主要是在已经确定的最佳反应温度和反应时间的基础上,改变投料摩尔比,改变反应溶剂,更换反应试剂等方面进行。通过摸索条件,获得满意的收率。相比于传统工艺,本工艺路线具有成本低廉,环保,节能,反应条件温和,后处理简单,收率高等优点,具有良好的工业化前景。