【摘 要】
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配体门控离子通道(LGICs)是一类离子型受体或通道受体。它们是一类由化学信使(如内源性神经递质)打开或关闭的跨膜离子通道。配体门控的离子通道与严重危害人类健康的神经系
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配体门控离子通道(LGICs)是一类离子型受体或通道受体。它们是一类由化学信使(如内源性神经递质)打开或关闭的跨膜离子通道。配体门控的离子通道与严重危害人类健康的神经系统疾病密切关联,可作为神经系统疾病药物的作用靶点。但是,关于配体门控离子通道的结构与功能知识的缺陷一直是阻碍神经系统疾病治疗发展的关键障碍。
我们以一种与神经系统重大疾病相关的药物作用靶点——神经型乙酰胆碱受体(nAChR)α7亚型为研究切入点,重点关注和解决神经型乙酰胆碱受体(nAChR)α7亚型结构这一关键科学问题,综合采用分子生物学、细胞生物学、结构生物学等学科的方法和手段,解析其的三维晶体结构及其与配体结合的复合物结构,试图通过三维结构的解析,阐明其配体结合及门控机制等基本生物学过程,为药物研发提供结构和理论基础。
我们已利用由实验室团队所发展的独特、高效的哺乳动物细胞表达系统,筛选得到了能够进行体外异源高表达的神经型乙酰胆碱受体(nAChR)α7亚型的物种cDNA,表达量达到了毫克级别。同时,利用该物种cDNA,通过大规模表达纯化,得到了高纯度,高产量的神经型乙酰胆碱受体(nAChR)α7全长的体外五聚体形式蛋白,最终实现了该蛋白在表达纯化上的突破,为其结构解析奠定了基础。同时,我们也初步利用常规坐滴法以及最新发展的Biclle-Lipid方法尝试筛选了神经型乙酰胆碱受体(nAChR)α7亚型的晶体生长条件,这些研究都对神经型乙酰胆碱受体(nAChR)α7亚型三维结构的成功解析有很大帮助。我们也拿到了一些nAChRα7的疑似晶体。同时,我们也利用常规大肠杆菌体外异源表达系统,大量表达纯化了神经型乙酰胆碱受体(nAChR)α7亚型胞内区蛋白,得到了体外稳定存在的五聚体形式胞内区聚合蛋白,这对神经型乙酰胆碱受体(nAChR)α7亚型门控机制的研究具有一定的指导意义。
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