【摘 要】
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目的本研究旨在应用体外培养的人源心肌细胞揭示曲格列酮诱导的心肌细胞毒性特征,并从线粒体氧化应激和自噬角度探讨其潜在的毒作用机制。方法应用人源心肌细胞AC16,给予不同浓度的曲格列酮处理24 h,通过显微镜观察细胞形态改变;CCK-8法检测细胞存活率;LDH检测膜完整性评价药物的细胞毒性。应用高内涵成像分析系统,利用荧光探针TMRM和CM-H_2DCFDA检测线粒体膜电位和全细胞活性氧自由基的水平;
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目的本研究旨在应用体外培养的人源心肌细胞揭示曲格列酮诱导的心肌细胞毒性特征,并从线粒体氧化应激和自噬角度探讨其潜在的毒作用机制。方法应用人源心肌细胞AC16,给予不同浓度的曲格列酮处理24 h,通过显微镜观察细胞形态改变;CCK-8法检测细胞存活率;LDH检测膜完整性评价药物的细胞毒性。应用高内涵成像分析系统,利用荧光探针TMRM和CM-H2DCFDA检测线粒体膜电位和全细胞活性氧自由基的水平;利用荧光素酶化学发光法检测ATP含量变化;应用RT-qPCR检测mtDNA变化评价药物线粒体毒性。Western blotting检测调控线粒体新生的PGC-1α信号通路和调节细胞抗氧化的Nrf2信号通路;自噬蛋白LC3-II/LC3-I的比值和p62蛋白的表达。结果与正常对照组相比,曲格列酮可剂量依赖性引起细胞质皱缩、细胞存活率显著下降（r=-0.928,P<0.05）和LDH漏出增加（r=0.746,P<0.05）;给予10、20μM的曲格列酮可明显降低细胞线粒体膜电位、mtDNA拷贝数、ATP含量,增加活性氧自由基含量（P<0.05）;曲格列酮可显著抑制PGC-1α及其下游蛋白,激活Nrf2抗氧化通路。显著增加自噬体标志蛋白LC3-II/LC3-I的比值,并上调p62蛋白的表达（P<0.05）。结论曲格列酮可剂量依赖性地引起心肌细胞损伤和线粒体功能障碍,其机制与线粒体氧化应激和自噬体降解受阻密切相关。
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