SCIN在三阴型乳腺癌发生发展中的作用及机制研究

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乳腺癌因其高发病率而备受广泛关注。目前乳腺癌根据基因表达谱的差异,分为Luminal A型、Luminal B型、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)过表达型和基底细胞样型(Basal-like)。其中80%的Basal-like型乳腺癌为三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC),即是雌激素受体、孕激素受体及HER2均为阴性的一类特殊类型的乳腺癌。TNBC约占侵袭性乳腺癌的10%-20%,具有高度恶性、高侵袭性、高复发率的特点,缺乏有效的治疗靶标。Scinderin(SCIN)基因是一类可调控actin聚合或解聚的蛋白,在细胞表达主要定位于细胞质与细胞膜。该基因位于染色体7p21区,含有6个球形凝胶溶素同源结构(GH)。因其特殊的GH结构,SCIN在肿瘤增殖及转移方面有重要的作用。本研究首先通过生物信息学发现SCIN在TNBC中高表达,但作用及机制未明。随后免疫组化检测SCIN在TNBC阳性表达率高达78.9%,高表达SCIN与增殖指数Ki67的高表达相关(P<0.05)。随后沉默SCIN后,体外实验(Celigo分析、MTT、细胞周期、Annexin V-APC单染法及Caspase3/7)发现稳定下调SCIN后抑制TNBC细胞增殖、促进凋亡;动物实验进一步证实下调SCIN能抑制裸鼠肿瘤生长。通过基因芯片技术筛选出SCIN调控TNBC细胞增殖、侵袭的下游靶基因CCND3,结合文献发现CCND3在TNBC中高表达。本研究结果显示下调CCND3亦能抑制TNBC细胞增殖、促进凋亡。并通过CO-IP实验发现SCIN能与actin结合;western blot实验发现SCIN能磷酸化JNK来调控CCND3的表达。  结论:  1.SCIN高表达与乳腺癌分期晚、Ki67高表达相关。  2.下调SCIN表达能抑制TNBC细胞的增殖、侵袭、转移能力,促进凋亡。  3.下调SCIN通过抑制CCND3的表达抑制TNBC细胞的增殖,促进凋亡。  4.下调SCIN通过磷酸化JNK来调控CCND3的表达抑制TNBC的增殖、侵袭。
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