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目的：肺纤维化（pulmonary fibrosis）是一种以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱为病理特征的疾病，临床上已有药物如糖皮质激素联合免疫抑制剂、氧疗法等对其进行治疗，但是发现这些治疗方法对根除这类疾病无显著功效。本实验旨在观察青蒿琥酯对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化过程中 IV型胶原、MMP-2、MMP-9、TIMP-1和 TIMP-2表达的影响，为青蒿琥酯抗肺纤维化的作用机制提供理论依据，为阻滞肺纤维化提供新的思路。 方法：实验分为两部分。 第一部分为探讨青蒿琥酯对成纤维化大鼠肺组织IV型胶原、MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2表达的影响及其机制。雄性SD大鼠40只，随机分为生理盐水对照组（NS组）、博莱霉素+生理盐水模型组（BLM组）、博来霉素+青蒿琥酯治疗组（AT组）和生理盐水+青蒿琥酯对照组（AC组），各组大鼠随机分为10只/组。NS组和AC组气管内一次性给生理盐水约0.3 ml。BLM和AT气管内一次性给博来霉素5 mg/kg。次日NS组、BLM组每日腹腔注射生理盐水1 ml,AT组和AC组每日腹腔注射青蒿琥酯10 mg/100g。观察大鼠的一般状态。于28天后处死大鼠，计算肺系数，取肺组织进行HE染色，进行肺泡炎评分和肺纤维化评分，用Western blot检测MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2和IV型胶原表达情况。 第二部分为探讨青蒿琥酯对成纤维化大鼠肺成纤维细胞（lung fibroblast, LF）中IV型胶原、MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2表达的影响及机制。在这一阶段的试验中，肺纤维化大鼠模型和分组与第一部分的肺纤维化模型相同，取雄性SD大鼠40只，各组大鼠随机分为10只/组，进行LF提取，细胞培养至第四代行免疫组织化学染色鉴定 Vimentin蛋白的表达，RT-PCR检测 MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2和IV型胶原表达情况。 结果： 第一部分：（1）NS组和AC组大鼠一般状态良好。BLM组和AT组大鼠状态多有下降，大鼠毛发蓬松，无光泽，呼吸急促，肺部啰音明显且持续时间延长，精神萎靡，进食明显减少，活动少，体重减轻。但AT组大鼠状态较BLM组大鼠状态稍有好转。（2）NS组和AC组大鼠肺组织颜色红润，质地柔软，可见少量散在出血。BLM组大鼠肺组织呈苍白色，表面凹凸不平，质地较硬，有些大鼠可见肺大泡。AT组大鼠肺组织与BLM组相比，肉眼未见明显差异。BLM组的肺系数明显高于其他三组，差异具有统计学意义。（3）HE染色显示 NS组和 AC组大鼠肺组织结构完整，可见大量的含气肺泡，见少量肺泡炎症细胞沉积，肺泡壁无明显增厚。少量胶原沉着。BLM组肺泡结构明显破坏，出现大范围的肺实变。大量胶原沉积。AT组中炎性细胞浸润较BLM组减少，可见灶状的纤维化区域但病变程度较BLM组轻。（4）肺泡炎评分和肺纤维化评分中，BLM组明显高于其他三组，差异具有统计学意义。（5）BLM组大鼠TIMP-1、TIMP-2、IV型胶原蛋白的表达显著高于其他三组。而MMP-2和MMP-9蛋白在BLM组的表达高于NS组和AC组，但低于AT组。差异具有统计学意义。 第二部分：（1）LF细胞呈长梭形，有伪足，胞体明亮，有较长的突起，胞核呈卵圆形，位于细胞中央，呈放射状或栅栏状排列，12h左右贴壁，2-3d左右伸展，4-5d进入对数生长期，7-8d后生长接近融合，并彼此连接成网状。（2）免疫组化结果可见，Vimentin蛋白表达于LF细胞质中，呈黄棕色网状形态分布，视野内几乎均呈阳性表达。阳性表达率为99.4％（3）BLM组大鼠TIMP-1、TIMP-2、IV型胶原mRNA的表达显著高于其他三组。而 MMP-2和 MMP-9 mRNA在BLM组的表达高于NS组和AC组，但低于AT组。差异具有统计学意义。 结论： （1）青蒿琥酯可以抑制博来霉素诱导的肺纤维化，能够减轻大鼠肺泡炎、减少胶原的沉积和降低肺纤维化严重程度。 （2）青蒿琥酯对肺纤维化大鼠肺组织中 IV型胶原、TIMP-1、TIMP-2的表达有一定的下调作用，但对MM-2/9的表达呈上调趋势。 （3）青蒿琥酯对肺纤维化大鼠的LF中IV型胶原、TIMP-1、TIMP-2的表达有一定的下调作用，但对MM-2/9的表达呈上调趋势。 （4）青蒿琥酯的作用机制可能是：通过降低TIMP-1和TIMP-2的表达，一定程度上解除了TIMP-1/2对MMP-2/9的抑制作用，有助于IV性胶原和ECM的降解，抑制ECM的分泌，减轻肺纤维化。