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核心组蛋白和连接组蛋白H1是核小体的重要组成部分,通过对染色质结构的维持和重塑起到调控基因表达,进而调控多种细胞生理过程的作用。组蛋白H1.2是连接组蛋白H1最重要的异构体之一。前人研究发现组蛋白H1.2参与了细胞中一些重要的生理过程,但其在疾病发生发展中的作用还研究的较少。本论文通过建立糖尿病视网膜病变和脂肪肝病变等体内、外模型,探讨了组蛋白H1.2在两种疾病中的可能作用以及相应的调控机制。本论文发现在1型糖尿病大、小鼠视网膜和体外高糖培养的视网膜细胞系中,自噬和组蛋白H1.2水平显著上调。在视网膜细胞系中过表达组蛋白H1.2能上调HDAC1和SIRT1的蛋白水平,促进H4K16的去乙酰化,从而促进自噬相关基因的表达和细胞自噬。同时,组蛋白H1.2的过表达也能够促进细胞的炎症反应和细胞毒性。敲低组蛋白H1.2能抑制自噬诱导和高糖刺激下的细胞自噬,抑制高糖刺激引起的炎症反应和细胞毒性。更重要的是,在视网膜中过表达组蛋白H1.2也能促进视网膜发生类似于早期糖尿病视网膜病变的病理变化,例如上调自噬和炎症反应、激活神经胶质细胞和引起神经细胞的丢失。同时,利用siRNA干扰糖尿病小鼠视网膜中组蛋白H1.2的表达,能够显著地抑制因糖尿病引起的视网膜中自噬和炎症反应的上调、神经胶质细胞的激活和神经细胞的丢失。这些结果表明组蛋白H1.2可能是糖尿病视网膜病变潜在的治疗靶点之一。其次,本论文发现在视网膜细胞系中过表达组蛋白H1.2能够显著激活DNA损伤反应通路和细胞衰老;而敲低组蛋白H1.2能够显著缓解由DNA损伤诱导剂和高糖刺激引起的DNA损伤和细胞衰老。同时,发现组蛋白H1.2能够与PARP-1和nucleolin相互作用;且在DNA损伤条件下,组蛋白H1.2与PARP-1的相互作用增加,而与nucleolin的相互作用减弱。组蛋白H1.2的中间球状结构域对于它与PARP-1或nucleolin之间相互作用是必不可少的。由于前人发现PARP-1和nucleolin在DNA损伤过程中有重要作用,我们的结果暗示组蛋白H1.2还可以通过调控DNA损伤信号通路,从而影响糖尿病视网膜病变的发生发展。最后,本论文还发现在两种非酒精性脂肪肝病变小鼠模型(db/db小鼠和高脂喂养小鼠)的肝脏以及体外高脂刺激的肝细胞中,组蛋白H1.2显著降低。体外肝细胞中过表达组蛋白H1.2能够抑制高脂刺激下细胞脂滴的积累;而敲低组蛋白H1.2进一步促进高脂刺激引起的细胞脂滴的积累。同时,还发现在db/db小鼠和高脂喂养小鼠的肝脏中,自噬是显著被抑制的;在肝细胞中敲低组蛋白H1.2也能显著抑制细胞的自噬水平。由于脂质的自噬性降解可以减少细胞中脂质积累,因此推测组蛋白H1.2可能也是通过影响自噬,从而调控肝细胞脂质的积累。总之,本论文的研究结果发现组蛋白H1.2参与糖尿病视网膜病变和非酒精性脂肪肝的病变过程,为深入研究这些疾病的发病机制以及今后治疗靶点的筛选提供了新视角。