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[研究背景]
乙型肝炎病毒(bepatitis B virus，HBV)感染是全球严重的公共卫生问题，据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的重型肝炎、肝硬化及原发性肝细胞癌。尽管综合性内科治疗等方法不断进步，重型肝炎的病死率仍高达60％～80％。一般认为，感染HBV后疾病的转归取决于HBV与宿主免疫相互作用的结果，研究表明重型肝炎的发生可能与HBV DNA的复制、病毒的变异、机体免疫调节功能的紊乱有关，其中细胞因子在整个发病过程中起重要的作用，但具体机制并不清楚，所以有必要研究细胞因子在重肝发病过程中的动态变化情况，以期明了疾病不同阶段的免疫状态。随着核苷类药物在临床的广泛应用，慢性乙型肝炎及肝硬化患者的治疗效果得到明显的改善，但对于重型肝炎患者的效果如何，缺乏大型的临床研究资料。在重型肝炎患者中，绝大多数为慢性重型乙型肝炎患者，因此，迫切需要研究慢性重型乙型肝炎的细胞因子的表达情况，评估核苷类药物治疗慢性重型乙型肝炎的疗效以及治疗过程细胞因子的动态变化情况，以期减少慢性重型肝炎的病死率。
[研究目的]
研究细胞因子对慢性重型乙型肝炎发病、进展及预后的影响，评价恩替卡韦(entecavir，ETV)治疗慢性重型乙型肝炎的过程中细胞因子的变化及其与疗效和预后的关系，提高重型肝炎患者的生存率。
[材料和方法]
留取112例慢性重型乙型肝炎患者入院时血清，应用荧光PCR法(广州中山大学达安基因股份有限公司)和Amplico comba PCR技术(ROCHE)检测HBV DNA定量，应用ELISA法检测外周血IL-4、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-γ(奥地利Bender Medsystems公司试剂盒)，以30例正常人、30例慢性乙型肝炎患者为对照，分析不同分期、不同类型重型肝炎患者细胞因子表达情况以及与乙型肝炎病毒因素及短期预后的关系。同时，按病例对照研究的原则，把进入研究的112例慢性重型乙型肝炎患者按是否在内科综合治疗基础上加用恩替卡韦分为恩替卡韦治疗组(ETV组)及对照组，各为55例及57例，观察两组患者在入组后12周内不同时点HBV DNA、肝功能、细胞因子的变化情况以及患者的存活状况，并分析影响恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎疗效的相关因素。
[结果]
慢性重型乙型肝炎患者外周血TNF-α、IFN-γ、Th1/Th2明显高于慢性乙型肝炎(P＜0.01)，Th1/Th2也高于健康人，但TNF-α明显降低(P＜0.01)；晚期重型肝炎患者的IL-4水平明显高于早、中期患者(Z=15.807，P＜0.001)，Th1/Th2比值则降低(Z=10.503，P＜0.001)；慢性肝衰竭和慢加急性肝衰竭患者IL-4、TNF-α、IFN-γ水平无统计学差异，HBV DNA复制水平以及HBeAg的状态与IL-4、TNF-α、IFN-γ释放无关；HBV DNA复制水平与患者12周病死率无关。
恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎组患者第1、2、3、4、6、8、12周的HBV DNA复制水平明显低于对照组(P＜0.001)、HBV DNA检测不出率及HBV DNA下降幅度明显高于单纯内科治疗组(P＜0.01)；两组患者入组后第2周胆红素水平升高至峰值，对照组从第6周，ETV组从第8周起胆红素水平低于基线值，入组后血清不同时点的白蛋白及PTA均较基线值提高，但两组间无明显差异。ETV治疗组IL-12在第4、8、12周较基线水平升高(P值分别为0.016，0.023，0.009)，IL-18在第4、8、12周时较基线下降(P值分别为0.032、0.018、0.019)，但IL-4、IL-10、TNF-α及IFN-γ在不同时点与基线水平无明显差异，与对照组比较，ETV组患者第4、8周IL-4，第4、8、12周IL-18水平低于对照组，但第4周IL-10水平高于对照组(P＜0.05)；恩替卡韦治疗组从第3周起累积病死率明显低于对照组，12周累积病死率为43.9％，而对照组为64.9％(x2=4.558，p=0.033)；入组时ETV组患者所处的病期、胆红素水平以及患者的年龄是影响恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎患者生存情况的主要因素，早期、胆红素水平在513μmol/L内的患者生存率分别为75％和70％，生存时间中位数都是84天，明显高于晚期及胆红素在513μmol/L以上患者，ROX曲线表明ETV组50岁以上的患者病死率明显升高，与对照组比较，40岁以下患者病死率分别为37.9％和46.4％(P＞0.05)，但40岁以上患者病死率明显低于对照组(53.8％VS82.8％，x2=2.098，p=0.036)。
[结论]
1.慢性重型乙型肝炎患者外周血TNF-α、IFN-γ及Th1/Th2比值较慢性乙型肝炎高，随着病情加重，Th1类的细胞因子向Th2类漂移。
2.细胞因子的释放与病毒复制水平、HBeAg的状态及肝衰竭类型无关。
3.恩替卡韦治疗可影响慢性重型乙型肝炎的细胞因子水平，并改善预后。