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穿心莲为爵床科(Acanthaceae)植物穿心莲(Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees.)的干燥地上部分，原产于印度，在东南亚被广泛用于治疗感冒发热和上呼吸道感染等，性苦、寒，被称之为“苦中之王”(King of Bitters)，归心、肺、大肠、膀胱经。国内外对穿心莲的研究广泛，主要集中于其地上部分的提取物和相应有效成分对映半日花烷型（ent-Labdane）二萜内酯类化合物上，特别是含量最大、活性最好的穿心莲内酯。有报道表明其具有广泛而显著的生物活性：抗菌、抗病毒、抗炎、免疫调节、抗血小板聚集、降糖、保肝和抗肿瘤等。但是，穿心莲内酯极差的溶解性（水溶性、脂溶性都不理想）导致其生物利用度较低；同时，对穿心莲黄酮尤其是根所含黄酮的研究很少，对根的相关研究基本空白。为解决有效成分穿心莲内酯类化合物的溶解性并相应提高其活性，以及进一步开发穿心莲药材资源，本文针对穿心莲二萜内酯类化合物进行有目的的结构改造，从增加水溶性出发，设计并实施了五个系列的化学结构修饰路线，并结合活性筛选，得到了一批活性优于穿心莲内酯而且水溶性较好的衍生物；对穿心莲根的二氯甲烷和乙酸乙酯部位做了系统的化学成分研究，为穿心莲根的进一步开发利用奠定了一定的基础。
一、穿心莲化学成分研究
为制备穿心莲二萜内酯类化合物以供后续结构修饰研究，我们对穿心莲地上部分进行了化学成分研究，共分离鉴定了10个二萜内酯类化合物，其中新化合物1个：(13R,14R)3,13,14,19-tetrahydroxy-ent-labda-8(17),11-dien-16,15-olide(1)；新人工矫饰物1个：3，19-isopropylidene-14-deoxy-ent-labda-8(17),13-dien-16，15-olide(2)；其他8个为已知化合物，分别是：14-去氧-11，12-二去氢穿心莲内酯(3)，14-去氧穿心莲内酯(4)，新穿心莲内酯苷元(5)，8-甲基新穿心莲内酯苷元(6)，穿心莲内酯(7)，新穿心莲内酯(8)，14-去氧穿心莲内酯苷(9)，穿心莲内酯苷(10)。
对穿心莲根的二氯甲烷和乙酸乙酯提取部位进行系统化学成分研究，共分离鉴定出34个化合物，其中黄酮类化合物20个，环烯醚萜类6个，二萜3个，三萜1个，甾醇2个，苯丙素2个。这些化合物中，新化合物6个，分别是：降环烯醚萜类化合物andrographidoid A-E(11～15)和5，5＇-二羟基-7，8，2＇-三甲氧基黄酮(17);新天然产物一个：2＇-羟基-5，7，8-三甲氧基黄酮(18)；四个化合物为属内首次发现：Curvifloruside F(16)，5-羟基-7，8，2＇，6＇-四甲氧基黄酮(19)，5，3＇-羟基-7，8，4＇-三甲氧基黄酮(20)和4-羟基-2-甲氧基肉桂醛(21)；另有四个化合物为种内首次发现：5-羟基-7，8，2＇，3＇，4＇-五甲氧基黄酮(22)，魏穿心莲黄素(23)，5，2＇，6＇-三羟基-7-甲氧基黄酮2＇-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(24)和齐墩果酸(25)。其余已知的化合物分别是：新穿心莲内酯苷元(5)，穿心莲内酯(7)和新穿心莲内酯(8)，5-羟基-7，8，2＇，5＇-四甲氧基黄酮(26)，5-羟基-7，8-二甲氧基黄酮(27)，Andrographidine C(28)，5-羟基-7，8，2＇-三甲氧基黄酮(29)，5，2＇二羟基-7，8-二甲氧基2＇-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(30)，5，7，8，2＇-四甲氧基黄酮(31)，5，2＇-二羟基-7，8-二甲氧基黄酮(32)，5-羟基-7，8-二甲氧基二氢黄酮(33)，二氢黄芩新素(34)，Andrographidine A(35)，Andrographidine B(36)，5，4＇-二羟基-7，8，2＇，3＇-四甲氧基黄酮(37)，5-羟基-7，8，2＇，3＇-四甲氧基黄酮(38)，反式肉桂酸(39)，β-谷甾醇(40)和β-胡萝卜苷(41)。
二、二萜内酯类的结构修饰
本文以穿心莲药材中含量最大的两个化合物穿心莲内酯和新穿心莲内酯为底物，设计了三条结构修饰主线：①穿心莲内酯的Michael加成：12位引入亲水基团——酰胺、磺酰胺和脲；②新穿心莲内酯的水解和酯化反应：8-甲基新穿心莲内酯苷元的氨基酸酯盐酸盐；③穿心莲内酯和8-甲基新穿心莲内酯苷元19位的还原胺化：19-N-烷基化。共合成了65个目标产物，全为新化合物，其中17个酰胺类、3个磺酰胺类、22个脲类、12个氨基酸酯盐酸盐类和11个19-N-烷基化类衍生物。
初步体外抗肿瘤活性筛选发现，在100μM浓度下，磺酰胺类衍生物AD4b、脲类衍生物AD5g和AD5t仅具有中等的抗肿瘤活性，而8个8-甲基新穿心莲内酯苷元19位氨基酸酯盐酸盐衍生物有显著的抗肿瘤细胞的活性，其中AD8f、AD8g和AD8h三个化合物活性优于穿心莲内酯。
体外抗新生血管生成活性筛选发现，7个8-甲基新穿心莲内酯苷元19位氨基酸酯盐酸盐衍生物、6个脲类衍生物、7个酰胺类衍生物于10μM显著抑制VEGF诱导HUVEC生长，其中氨基酸酯盐酸盐衍生物AD8d、AD8f和AD8j的活性最好。对19位进一步修饰的还原胺化产物的筛选发现，AD10活性最好，优于穿心莲内酯。
在体外抗肿瘤细胞和抗新生血管生成活性筛选中，发现了一批活性显著的衍生物，但其中无一具有抑制神经氨酸酶的活性。穿心莲二萜内酯类化合物的19位无疑是一个极佳的改造位点，将羟基转换成电子等排体胺基，不仅增加了水溶性，同时也大大拓宽了结构改造路径，而且引入合适的基团提高了生物活性，开辟了一个全新的视野，值得更进一步的研究。