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目的:孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是一组较为严重的儿童神经发育障碍性疾病，一般在3岁前发病，主要表现为不同程度的社会交往能力缺陷、刻板重复行为方式以及兴趣范围狭窄等。流行病学调查显示孤独症的患病率呈逐年增高趋势，给患者、家庭以及社会带来极大的痛苦和沉重的负担。孤独症的遗传度高达90％。近年来，通过染色体核型分析、连锁分析、GWAS、全基因组CNVs研究，已鉴定了多个相关的位点和易感基因，但由于孤独症高度的表型和遗传异质性，这些位点或基因很少能够被重复验证。此外，即使是已经发现的遗传变异，也仅能解释10-20％的患者。因此，孤独症的遗传基础在很大程度上还没有阐明。孤独症具有明显的遗传易感性，其遗传基础主要以常见变异(SNPs)和新发罕见遗传变异(CNVs)为主，两类基因是疾病共同发生的遗传基础，共同作用造成神经发育、神经元可塑性、突触连接功能和神经环路的异常，最终导致孤独症的发生。 本次研究主要以中国北方汉族孤独症核心家系为研究对象，探讨可能与孤独症发生相关的常见变异和新发罕见拷贝数变异。 方法:本研究利用高通量的全基因组范围内的Affymetrix Cytoscan HD Array芯片，对中国北方汉族104个核心家系进行全基因组范围内的扫描，寻找与孤独症发生相关的新发罕见的拷贝数变异。利用实时定量PCR的方法，对芯片筛选出的候选易感基因的新发罕见CNVs进行验证研究，从而确定该拷贝数变异是否与孤独症的发生相关。利用SNaPshot的方法，检测中国北方汉族370个核心家系中ZNF533 rs11885327，rs1964081位点、DOCK4 rs2217262位点和IMMP2Lrs12537269，rs1528039位点的分布频率及其与孤独症发生的相关性。 结果:在全基因组拷贝数变异研究中，通过四种生物信息学算法(ChAS，iPattern，Nexus and Partek)检测的CNVs，同时满足连续5个探针数、CNV长度大于30kb的新发罕见CNV纳入标准，经过qPCR实验验证后，结果显示:Affymetrix Cytoscan HD Array芯片实验中我们在104个孤独症患者中确认了1个拷贝数缺失变异和2个拷贝数增加变异，分别位于DMD，PAFAH1B1和TSC2基因。因此，我们发现位于DMD，PAFA1B1和TSC2基因的新发罕见拷贝数变异与中国汉族孤独症的发生相关。在370个核心家系样本中，采用TDT方法分析ZNF533 rs11885327，rs1964081位点、DOCK4 rs2217262位点和IMMP2Lrs12537269，rs1528039位点的分布频率，结果显示:ZNF533基因的rs11885327，rs1964081位点多态性与中国汉族孤独症的发生存在显著关联性(rs11885327:x2=4.5200,P=0.0335; rs1964081:x2=4.2610,P=0.0390), DOCK4基因的rs2217262位点多态性与中国汉族孤独症的发生存在显著关联性(rs2217262:x2=5.3430，P=0.0208)。 结论:本研究是第一个在中国北方汉族孤独症核心家系开展的全基因范围内的拷贝数变异研究，结果提示位于DMD，PAFA1B1和TSC2基因的新发罕见拷贝数变异与中国汉族孤独症的发生相关，提示DMD，PAFA1B1和TSC2基因的新发罕见拷贝数变异是孤独症的重要候选基因。SNaPshot基因多态性研究结果提示，ZNF533和DOCK4基因可能在中国北方汉族孤独症的发生中存在有意义的关联。