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本文主要从以下几方面进行论述： 第一部分 5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)罗丹宁抗抑郁作用及机制研究 抑郁症是一种以显著而持久的心境低落为主要表现的精神障碍性疾病，患者存在较高的自残、自杀风险，严重影响患者的正常工作和生活，给患者的家庭和社会带来严重负担。随着整个社会生活节奏的不断加快和人们精神事件压力的增加，近年来抑郁症的发病率呈明显上升趋势。据世界卫生组织(WHO)统计，全球抑郁症患者高达3.22亿例，占世界总人口的4.4％，预计到2030年将成为世界疾病负担首位。目前，国内外多个临床治疗指南推荐抗抑郁症药物作为中重度抑郁症治疗首选，但是抑郁症病因不清、致病因素复杂、确切发病机制不详。传统的抗抑郁药物主要是在“单胺类神经递质”假说的基础上发展而来的，临床用药时存在许多不足，主要表现为部分抑郁症患者对其不敏感以及治疗效果延后，因而尚需对其发病机制进行深入探讨，并发展新型有效抗抑郁药。 噻唑啉酮衍生物如罗丹宁是生物及医药研究领域有广泛的母核化合物，在该母核结构基础上进行修饰优化是新药发展一个重要途径。其中5-（4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基）罗丹宁(RD-1)是本实验室经结构改造合成的一种新化合物。前期研究发现RD-1可以恢复黑质纹状体区线粒体运动功能，从而改善MPTP致帕金森病模型小鼠的运动平衡能力。大量研究结果揭示抑郁症的发病机制与线粒体功能存在密切联系，因此提出科学假设:RD-1能否可以通过改善线粒体功能发挥抗抑郁作用。 采用皮质酮抑郁模型，通过行为学实验检测RD-1的抗抑郁功效。具体结果如下:模型组小鼠体重较对照组明显降低(P＜0.05)，而经RD-1中、高剂量治疗后小鼠体重明显升高(P＜0.05);在新奇抑制摄食实验中，模型组小鼠的摄食潜伏期显著延长(P＜0.05)，经RD-1治疗后显著缩短了其摄食潜伏期(P＜0.05)。在强迫游泳实验中，模型组小鼠的累计不动时间明显长于对照组动物(P＜0.05)，而经高剂量RD-1治疗后，可显著缩短其累计不动时间(P＜0.05);在开场实验中，模型组小鼠在中心场停留时间显著缩短(P＜0.05)，而经RD-1高剂量治疗后可显著延长(P＜0.05)。在机制研究方面，PET/CT结果显示模型组小鼠在颞叶、额前皮质和海马这三个脑区葡萄糖摄取率显著降低（P＜0.05），经RD-1治疗后葡萄糖摄取率显著升高，提示RD-1能够改善脑部代谢水平;在线粒体轴突转运实验中，皮质酮导致线粒体顺向转运减慢而逆向加快的轴突转运障碍，RD-1可以使其恢复正常(P＜0.05);在突触囊泡释放实验中，皮质酮可以显著降低突触囊泡释放效率(P＜0.05)，RD-1可以对抗皮质酮的效应，改善突触囊泡的释放效能（P＜0.05）。 第二部分 3-(3，4-甲基二氧基-5-三氟甲基苯)-2-丙烯酸异丁基酰胺抗抑郁作用及机制研究 大叶蒟为胡椒科胡椒属的植物，是中国的特有植物，为我国傣族民族药，民间称小肠风，山胡椒，野胡椒，傣族语称其干燥茎藤为“嘿沙干”。在中医理论中性辛温，具有活血消肿止痛的功效，民间常用于治疗心胃气疼、腹痛、腹泻、呕吐和消化不良等症。近期研究发现大叶蒟具有较强的抗抑郁作用，与其活性成分酰胺类化合物有关。3-(3，4-甲基二氧基-5-三氟甲基苯)-2-丙烯酸异丁基酰胺(G11-5)是在大叶蒟活性成分肉桂酰胺的基础上进行修饰合成的一种化合物。这里采用习得性无助和社会竞争失败这两种抑郁症模型来评价G11-5的抗抑郁作用。 第一部分研究RD1对抗皮质酮抑郁模型的抗抑郁机制，从能量代谢、线粒体轴突转运及突触囊泡释放递质三方面，阐明了线粒体功能障碍与抑郁症的关系，由此论文第二部分以TSPO调控的线粒体自噬相关通路作为研究对象，在分子水平探讨3-(3，4-甲基二氧基-5-三氟甲基苯)-2-丙烯酸异丁基酰胺改善线粒体功能障碍抗抑郁的作用及相关机制。 1.在习得性无助抑郁症模型小鼠的行为学检测中，模型组小鼠在逃避反应评价实验中的逃避失败次数显著增多(P＜0.01)，经过G11-5治疗后，小鼠逃避失败次数明显减少，其中低剂量组表现出显著性差异(P＜0.05)。 2.在社会竞争失败抑郁症模型小鼠的行为学检测中，模型组小鼠在社交回避反应评价实验中的社交区停留时间比率显著减少(P＜0.01)，经过G11-5治疗后，小鼠在社交区停留时间比率显著延长(P＜0.05)。 3.选用习得性无助模型小鼠脑组织进行机制研究，模型组小鼠中脑组织蛋白内TSPO、VDAC1、Parkin和Beclin1表达均显著降低(P＜0.05)，而G11-5治疗组各蛋白表达水平均显著升高(P＜0.05)。突触发生相关蛋白KIFC2和Snap25在皮质酮模型组表达均显著降低(P＜0.05)，经RD-1治疗后显著升高(P＜0.05)。 4.上述结果提示，G11-5在习得性无助和社会竞争失败两种抑郁症模型上均表现出良好的抗抑郁作用，作用机制可能是通过恢复TSPO介导的自噬水平，维持神经元内环境的稳态，促进突触可塑性。