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Amphidinolide B1是从海洋腰鞭毛虫中分离得到的一种二十六元大环内酯化合物。它具有良好的生物活性,对鼠类淋巴细胞(L1210,IC50=0.00014μg/mL)和人体表皮癌细胞(KB,IC50=0.004.2μg/mL)具有显著的抑制活性。从结构上看,分子中含有烯基环氧,S-顺式共轭二烯等新颖的结构,且C21-OH和C8-C9环氧之间存在一个分子内氢键,整个分子呈现长方形外观。鉴于其独特的结构与良好的生物活性,这一分子引起了众多合成化学家的兴趣。
第一章是基于RCM关环策略的探索。首先从商品化的L-谷氨酸出发,以Sharpless双羟化反应为关键步骤,经多步反应合成了C19-C25片段,再与C1-C6片段在Mitsunobu酯化条件下进行连接,得到了分子的右边片段。其次,分别合成了C14-C18片段烯基碘和C7-C13片段烯基锡和烯基硼酸酯化合物,尝试钯催化的Stille偶联和Suzuki偶联反应,构建了S-顺式二烯结构,再经过几步反应合成了左边片段。左右两个片段通过aldol反应进行连接,以优秀的产率和良好的选择性得到关环前体。接下来分别尝试了relay-RCM反应与RCM反应,通过筛选条件顺利得到产物,构建了大环骨架。但产物是一个混合物,难以通过柱层析分离,进一步脱除保护基的尝试也没有获得成功。更改左右片段的保护基为脱除条件温和的TES,利用aldol反应连接后再次尝试relay-RCM关环反应结果也比较类似。
第二章是基于大环内酯化关环策略的探索。首先利用之前合成的中间体,通过保护基的更换和羟基构型的调整得到了相应的C19-C25片段。其次,从1,4-丁二醇出发,经过几步反应高效合成了C1-C6片段砜。同时从钯催化的偶联反应的产物出发,更换保护基后分别通过Sharpless环氧化反应和有机催化的环氧化反应构建环氧,与C1-C16砜进行Julia偶联再两步转化合成了C1-C18片段。C1-C18片段和C19-C25片段首先通过aldol反应进行连接,再选择性脱除TMS和TIPS保护,得到了关环前体。接下来,Yamaguchi条件下选择性大环内酯化关环,再TASF脱除全部保护基就得到了目标分子。考虑到Julia偶联反应存在顺反选择性差且两个异构体不能通过柱层析分离的缺点,又利用有机催化的α-氯代反应顺利构建了C1-C18片段中的烯基环氧结构。