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雄黄和朱砂与其它中药配伍应用于临床已有上千年历史，近年来，因其所含砷、汞的毒性问题越来越受到重视和争议，加之按《药典》规定雄黄和朱砂超标问题，含雄黄和朱砂的中成药引起民众广泛疑虑，其出口受限制，声誉受影响。目前衡量雄黄和朱砂的金属含量以其总砷和总汞为唯一标准，那么雄黄和朱砂的毒性能否与常见砷、汞化合物相提并论?其在中药中应该存在还是去除?目前缺乏足够的研究依据。
安宫牛黄丸协同其他药物治疗急、慢性疾病如脑出血、脑缺血性损伤、脑炎、中风等脑病及其所致的高热昏迷疗效独特，其中含10％雄黄和10%朱砂，因此，本实验以安宫牛黄丸为例，比较研究安宫牛黄丸、雄黄和朱砂与常见砷、汞化合物的急性、亚急性肝肾损害。
(一)安宫牛黄丸、雄黄和朱砂与常见砷、汞化合物急性肝肾损害比较
安宫牛黄丸是脑病急症用药，因此本部分比较其与常见砷、汞化合物的急性肝肾损害。采用昆明种小鼠，安宫牛黄丸、雄黄、朱砂、亚砷酸钠和氯化汞灌胃给药一次，8小时后收集血、肝和肾进行肝、肾毒性检测。结果显示：亚砷酸钠引起谷丙转氨酶升高；氯化汞引起血尿素氮增高；亚砷酸钠引起肝和肾砷蓄积远高于雄黄；氯化汞引起肝和肾汞蓄积远高于朱砂；亚砷酸钠和氯化汞引起肝、肾病理损害，而雄黄、朱砂和安宫牛黄丸基本不引起肝肾病理变化；亚砷酸钠和氯化汞均诱导金属暴露敏感基因金属巯蛋白-1(Metallothionein-1，MT-1)。由此可见，安宫牛黄丸，雄黄和朱砂的急性肝、肾损害低于亚砷酸钠和氯化汞。
(二)安宫牛黄丸、雄黄和朱砂与常见砷、汞化合物亚急性肝损害比较
安宫牛黄丸常与其他药物合用治疗一些慢性脑病，本实验采用昆明种小鼠，安宫牛黄丸、朱砂、甲基汞、氯化汞、雄黄、亚砷酸钠和砷酸钠灌胃给药，每天一次，连续44天，观察其亚急性肝损害。结果发现：甲基汞和氯化汞引起小鼠体重下降以及谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，亚砷酸钠和砷酸钠引起谷草转氨酶增高。肝脏病理结果显示：甲基汞和氯化汞引起肝脏损害较重，亚砷酸钠和砷酸钠次之，雄黄较轻，安宫牛黄丸和朱砂基本不引起肝脏病理改变。甲基汞和氯化汞在肝脏蓄积分别为空白对照96倍和71倍，而朱砂和安宫牛黄丸组仅为2倍左右。金属疏蛋白-1(Metallothionein-1，MT1)、血红素加氧酶-1(Heme oxygenase-1，HO-1)，醌氧化还原酶1(NAD(P)H quinoneoxidoreductase，Nqol)和S100钙结合蛋白a9(S100 calcium binding protein A9.S100a9)可被甲基汞、氯化汞、亚砷酸钠、砷酸钠诱导，而安宫牛黄丸、雄黄和朱砂组对此作用弱或无影响。因此，安宫牛黄丸、雄黄和朱砂的亚急性肝毒性与低于常见的砷、汞化合物甲基汞、氯化汞、亚砷酸钠、砷酸钠。
(三)安宫牛黄丸、雄黄和朱砂与常见砷、汞化合物对肝组织细胞色素P450酶的影响
安宫牛黄丸在临床上常与其他药物联合应用，部分疾病的治疗需要长期联合应用，因此，需了解其潜在相互作用。本实验观察了安宫牛黄丸、雄黄、朱砂、甲基汞、氯化汞、亚砷酸钠和砷酸钠对肝组织细胞色素P450基因亚型mRNA表达水平的影响。结果发现：甲基汞、亚砷酸钠和砷酸钠引起Cyplal mRNA表达水平增高，甲基汞还可引起Cyplbl mRNA表达增高；安宫牛黄丸、雄黄和朱砂以及常见砷、汞化合物均引起Cyp2b9和Cyp3a25表达水平增高；同时安宫牛黄丸、雄黄、朱砂、氯化汞、亚砷酸钠和砷酸钠均引起Cyp3a11 mRNA表达水平增高；另外，氯化汞和甲基汞升高Cyp4a10的mRNA表达水平，甲基汞还可增高Cyp4a14 mRNA表达。因此，长期应用安宫牛黄丸能诱导部分肝药酶，临床应用时应充分注意其联合用药的有效性和安全性。
(四)安宫牛黄丸、雄黄和朱砂与常见砷、汞化合物亚急性肾损害比较
在比较安宫牛黄丸、雄黄和朱砂与常见砷、汞化合物亚急性肝损害的同时，本实验比较了其肾损害，结果显示：甲基汞增高血中尿素氮和肝酐含量，病理显示甲基汞和氯化汞引起肾脏损害严重，亚砷酸钠和砷酸钠组较轻，而雄黄、朱砂和安宫牛黄丸基本不引起肾病理损伤。甲基汞和氯化汞的肾汞蓄积是朱砂的50-200倍。甲基汞、氯化汞、亚砷酸钠和砷酸钠引起金属疏蛋白-1(Metallothionein-1，MT-1)和血红素加氧酶-1(Heme oxygenase-1，HO-1)表达增加，甲基汞和氯化汞还引起CXC趋化因子(CXCchemokine，mKC)和谷胱甘肽S-甲基转移酶α4(Glutathione-S transferase-α4，GSTα4)表达增高，而氯化汞、亚砷酸钠和雄黄增高S100钙结合蛋白a9(S100 calciumbinding protein A9，S100a9)mRNA表达水平而降低上皮细胞钙粘蛋白(E-cadherin)mRNA表达。因此，安宫牛黄丸、雄黄和朱砂的肾汞蓄积和亚急性肾毒性小于常见的砷、汞化合物。
(五)安宫牛黄丸、朱砂、甲基汞和氯化汞对小鼠肾脏转运体的影响
肾转运体是介导外源性和内源性物质肾脏分泌和重吸收的重要组成部分，对其排泄发挥着重要影响。我们的实验发现，不同的汞化合物，其肾毒性与肾汞蓄积均不相同，但其对肾转运体的作用如何，目前尚不清楚。为了观察不同的形式的汞化合物对肾脏转运体的影响，本实验进一步检测了肾脏转运体mRNA表达水平。结果显示：氯化汞和甲基汞引起近曲小管细胞基底膜侧摄取转运体有机阴离子转运体(organic anion transporter，Oat)1(6倍)和有机阴离子转运体3(17-60倍)以及有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptide，Oatp)4c1(3-8倍)mRNA表达水平显著增高，同时也引起肾刷状缘外排转运体如多药耐药相关蛋白(multidrug resistanceassociated protein，Mrp)4(3倍)，多药耐药蛋白(multidrug resistance protein，Mdr)1b(3-6倍)和多药及毒性化合物外排转运体(multidrug and toxin extrusion，Mate)2(3-11倍)mRNA表达水平增高；与之相比，氯化汞和甲基汞降低刷状缘摄取转运体如Oat2(6-50%)和Oatplal(15-50%)mRNA表达水平，而氯化汞、甲基汞和朱砂引起尿酸转运体(uric acid transporter，Urat)1 mRNA表达水平增高；氯化汞降低肾近曲小管基底侧膜侧外排转运体如有机溶质转运体(organic lolute transporter，Ost)β mRNA表达水平，增高平衡性核苷转运体(equilibrativenucleoside transporter，Ent)2 mRNA表达水平，甲基汞降低Ostβ和Mrp6 mRNA表达水平而增高三磷酸腺苷结合盒转运体(ATP-binding cassette transporter，Abcal)。因此，汞化合物反复暴露可引起小鼠肾转运体mRNA的表达改变。
综上所述，安宫牛黄丸、雄黄和朱砂的急性、亚急性肝肾损害明显低于常见砷、汞化合物。