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阿德福韦(adefovir, PMEA)是具有广谱抗病毒活性的核苷类药物，能够有效抑制嗜肝病毒、逆转录病毒及疱疹病毒等。由于其在动物及人体内的口服生物利用度较低，最近研制出其前体药物阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)，该化合物显著提高了母体药物的口服生物利用度。目前该药在临床上主要用于抗乙型肝炎病毒感染的治疗，是继拉米呋定之后的新一代抗乙型肝炎药物，其对HBV及拉米呋定耐药的HBV感染的患者均有很好的疗效。为了保证其安全有效，质量可控，本课题研究了影响其质量的各种因素，对其进行了合成工艺、质量与质量控制、降解动力学、药物代谢动力学等一系列的研究，为该药的生产、贮存及安全使用提供理论依据。第一部分 阿德福韦酯合成方法的研究目的：分析研究并改进阿德福韦酯的合成方法，确定杂质的来源，进行该药的质量研究与质量控制。方法：分析研究了文献的合成方法，改进了合成路线，使之更适合工业化生产。在9-[2-（二乙基膦酰甲氧基）乙基]腺嘌呤合成过程中以NaH代替叔丁醇钠为催化剂低温反应，阿德福韦精制中采用控制pH值重结晶法，代替文献中的离子交换柱层析。结果：合成了目标产物阿德福韦酯（9-[2-[双(特戊酰羟甲氧基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤），其熔点与参考文献一<WP=7>致，并通过UV，IR，1H-NMR, 13C-NMR 和 MS 验证该产物的化学结构，主要参数与文献一致。结论：本合成工艺路线操作简单，减少了有害溶剂的使用，产品纯度高，适合于工业化生产。第二部分 阿德福韦酯质量控制方法的研究一 研究非水酸碱滴定法测定阿德福韦酯原料药的含量目的：研究并建立测定阿德福韦酯原料药含量的非水酸碱电位滴定法。方法：以无水冰醋酸—醋酐(1:3)为溶剂，以高氯酸标准溶液（0.1 mol?L-1）为滴定剂进行非水电位滴定。结果：阿德福韦酯原料药平均含量为99.7%，CV为0.1%。结论：本方法准确，精密度高，重现性好，适用于阿德福韦酯原料药的质量控制。二 紫外分光光度法测定阿德福韦酯片剂含量目的：建立紫外分光光度法测定阿德福韦酯片剂的含量。方法：采用标准对照法，测定波长为260nm。结果：线性范围为6.012～30.06 μg?ml-1，r=0.9999，平均回收率为99.9%，CV为0.4%。结论：本方法简便、快速、重现性好，适用于阿德福韦酯片剂的质量控制。三 高效液相色谱法测定阿德福韦酯含量及其相关物质目的：建立测定阿德福韦酯原料药及其片剂含量，以及阿德福韦酯有关物质的反相高效液相色谱方法。方法：以Inertsil CN-3化学键合硅胶为固定相(4.6 mm×250 mm，5 μm)，以乙腈：25 mmol?L-1磷酸盐缓冲液（磷<WP=8>酸调pH 4.0）=33:67为流动相，等度洗脱，流速为1.0 mL?min-1，检测波长为260 nm。结果：阿德福韦酯、阿德福韦分别在1.861(181.7 μg?ml-1和2.018(197.2 μg?ml-1的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系（r分别为0.9999，0.9998）；阿德福韦酯及阿德福韦平均回收率分别为99.5%(101%和99.1%(99.6%，CV<1%，阿德福韦的最小检测限为0.05 μg?ml-1（S/N=3）。结论：本法操作简便、快速，结果准确，适用于阿德福韦原料药及其片剂的质量控制，并且该方法能够同时测定阿德福韦酯及其降解产物，可用于阿德福韦酯降解产物的检测。四 阿德福韦酯原料药在水溶液中降解动力学研究目的：研究阿德福韦酯在水溶液中的降解动力学规律及其影响因素。方法：分别将阿德福韦酯原料药置于等离子强度的不同pH条件（pH 1~9）及不同温度（40~70℃）的水溶液中，采用高效液相色谱法测定溶液中阿德福韦酯及其降解产物，通过动力学方法计算阿德福韦酯的反应级数及反应速率常数。结果：阿德福韦酯在水溶液中的降解过程符合假一级动力学反应，其在pH 3~5的缓冲溶液中最为稳定，较高和较低的pH条件下降解速率均增加。在pH 1~2的缓冲溶液中相应的降解产物为阿德福韦单甲基特戊酸酯及阿德福韦，在pH 3~9 的缓冲溶液中相应的降解产物仅为阿德福韦单甲基特戊酸酯。不同pH条件下的阿德福韦酯水解速率可由以下公式描述： <WP=9>阿德福韦酯的水解反应受离子强度及金属离子的影响较小。结论：阿德福韦酯在水溶液中不稳定，其水解反应受H+及OH-的影响较大，所以在测定阿德福韦酯及其相关物质时，样品溶液应在配制完后及时测定，并且在阿德福韦酯生产过程中应避免与含水的物质接触，贮存过程中应注意防潮，其制剂辅料微环境应为中性或略偏酸性，且均应选择无水的辅料，其制剂应使用密封包装。第三部分 阿德福韦酯原料药中有机溶剂残留量检查的方法学研究目的：测定阿德福韦酯中有机溶剂乙腈、二氯甲烷、异丙醚、甲苯的残留量。方法：采用顶空进样法，氢焰离子化检测器（FID），以稀盐酸为溶剂，采用不锈钢填充柱（3 mm×2 m），以二乙烯苯与乙基乙烯苯高分子多孔小球（粒径0.25(0.18 mm）为填充材料，柱温：180℃；氢火焰检测器温度：200℃；载气：氮气；载气流速：50 mL?min -1。结果：实现了4个组份的基线分离，乙腈 、二氯甲烷、异丙醚、甲苯4种有机溶剂分别在0.40(3.2 (g?mL-1，0.60(4.8 (g?mL-1，1.0(8.0 (g?mL-1， 0.80(6.4(g?mL-1浓度范围内呈现良好线性，线