无载体抗癌药物纳米结构的制备及其在肿瘤治疗中的应用

• 作 者: 李亚楠
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院大学
• 发表日期: 2013年期
• 关键词: 有机纳米结构 肿瘤治疗 无载体抗癌药物 性能调控 可控制备

恶性肿瘤的治疗是生命科学和医学领域中的一个世界性难题。化学药物治疗是除手术治疗外最为重要的治疗手段，然而大多数化疗药物水溶性差、稳定性差、选择性差、容易被快速清除等导致了过大的机体毒性，严重影响了化疗效果。近年来，纳米载药系统(NDDS)的出现有效提高了疏水药物的溶解性和生物利用度，且通过改变药物动力学和生物分布来改善传统化疗药物的药理学特性。然而，NDDS也存在一些严重的问题亟待解决，如载药量低、载体的附加毒性大、合成复杂且耗时、载药系统的形貌尺寸不可控、多药难以同时且定量成比例的进入同一载药体系中等。有机小分子（特别是有机药物分子）纳米材料，由于其结构和功能上的独特优势，可以通过制备无载体的疏水药物纳米结构有效的解决传统NDDS存在的上述问题，在疾病诊断和治疗领域具有潜在的应用前景。　　
本论文基于以上背景，主要研究了无载体抗癌药物纳米结构的可控制备、性能调控及其在肿瘤诊断和化疗领域中的应用，取得了以下创新性成果:　　
第一、为解决多数抗癌药物水溶性差、靶向性差、药物体内输运困难、对正常机体毒性大等问题，我们设计了一种新型的靶向型高载药量的无载体纳米药物释放系统。以紫杉醇(PTX)为模型药物，通过溶剂交换法制备出直径100nm以下的纳米棒，用生物相容性的两亲性分子对其进行表面功能化，同时引入靶向基团，得到稳定的靶向型高载药量缓控释系统，取得了比临床分子态药物更高的疗效并精确追踪高疗效的产生机理。该释药体系以纳米纯药为骨架，有效规避了传统的载体基释放系统的载药量低、机体毒性大、药物副作用和解吸附等问题，为新一代药剂学的研究提供了重要的理论和实验依据。　　
第二、在上一个工作的基础上，我们通过简单的化学偶联，将抗癌药物阿霉素(DOX)连接至功能化PEG分子上得到两亲性的DOX前药，再用该前药对PTX纯药纳米棒进行功能化得到多功能的双药协同药物控释体系。该体系具有优良的稳定性、快速的细胞内吞、pH响应释放、较长的体内循环时间及靶向的多药协同化疗作用，与单药化疗相比，药效明显增强，毒性降低，为临床上多药化疗提供制备策略支持。　　
第三、鉴于模板法的独特优势，我们以抗癌药物替尼泊苷(VM-26)为例，采用模板法成功制备了尺寸均匀的单分散药物纳米颗粒，引入功能化的PEG分子增加其水溶性及体内循环特性，研究表明该释放体系具有优良的稳定性、药物的缓控释特性、快速的细胞内吞及良好的被动靶向性，细胞和活体实验表明该释药体系优于临床制剂，具有良好的体外和体内治疗效果。通过方法扩展，精确调控了纳米药物的组分、比例、形貌、尺寸，表现出潜在的临床转化前景。