端羟基聚乙烯基吡咯烷酮及其嵌段共聚物的合成和载药纳米微粒的研究

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采用生物相容性高分子材料制备药物或基因载体用于药物的控制释放受到了愈来愈多的关注。可降解高分子纳米微粒是七十年代末发展起来的具有控制释放和体内靶向性的新型药物载体。可以根据粒子在体内分布的特异性,将药物输送到疾病部位后,缓慢释放,使药物在病灶部位的浓度显著增加,作用时间延长,药物的治疗效果显著提高;同时减轻药物对人体正常组织的毒副作用,从而使药物达到在体内病灶部位缓慢释放和靶向给药的目的,对临床应用具有重大的应用价值。 作为药物载体的纳米微粒通常由两亲性的嵌段共聚物制得。纳米微粒的憎水性内核吸收或负载水溶性差的药物,亲水性外壳用来保证微粒在水相中的稳定性,使得整个微球系统不受调理素的作用而被单环噬菌细胞吸收。相对于低分子量的表面活性剂纳米微粒,具有较低临界胶束浓度的这种纳米微粒通常更加稳定。同时载药后能使药物在病灶部位的浓度显著增加,作用时间延长。 现有的两亲性的嵌段共聚物制备纳米微粒的研究,通常都是以聚乙二醇来构造亲水性的外壳。而一些可生物降解的(如聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯),和一些不能生物降解的(如聚环氧丙烷)的生物相容性的聚合物用来构造疏水性的内核。虽然聚乙二醇能使载药纳米微粒在水中有着很好的稳定性,但是在某些环境下,聚乙二醇会提升冷冻干燥后的纳米微粒的聚集度。 聚乙烯基吡咯烷酮是有着良好的亲水性、生物相容性和一定两亲能力的聚合物。和聚乙二醇一样,聚乙烯基吡咯烷酮可以提高多种肽、蛋白质和胶体在体内的循环时间。同时,聚乙烯基吡咯烷酮又可以和一系列的亲水或憎水性药物作用,例如,它能够提高许多非类固醇类的消炎药物在水中的溶解度。而且聚乙烯基吡咯烷酮本身为一种冷冻干燥保护剂,冷冻干燥后比传统的纳米药物载体更容易再分散。因而也是一种作为药物载体的优良材料。 由于聚乙烯基吡咯烷酮的广泛用途,目前为止许多研究致力于在聚乙烯基吡咯烷酮上引入反应性的功能基团,使聚乙烯基吡咯烷酮能和更多的化学试剂反应,用作更广泛的用途。然而,现有的方法,例如,链转移自由基聚合法等,普遍存在着一些不足,如:反应条件苛刻、聚合物分子量小、分布宽、实验结果再现性差以及会伴随交联反应等。 现今,“活性”自由基聚合技术的发展,提供了一种在简单实验条件下,合成乙烯基单体的方法。这种方法可以合成分子量可控、窄分子量分布以及含功能性端基的聚合物。与其他乙烯基单体聚合的活性技术相比,“活性”自由基聚合因为其引发,链增长中心的稳定性,可用来发展一系列的功能性引发剂用作合成可控的线性聚合物、嵌段聚合物和另外一些有着复杂结构的大分子。而这些稳定的引发剂的功能基团又可以连接其他的活性聚合,从而合成更多的新型聚合物。 本文的内容就是:(1).我们采用HTEMPO和AIBN组成的双分子引发体系,合成了乙烯基吡咯烷酮(VP)和苯乙烯(St)的共聚物。通过改变投料比,改变了聚合物的化学组成,对“活性”自由基聚合的反应机理进行了研究,并对实验的方法作了一些改进,结果如下:所合成的聚乙烯基吡咯烷酮共聚物含有端羟基,分子量分布较窄(Mw/Mn=1.15-1.19),数均分子量均可达到30000以上;共聚物中St和VP的含量比例在0.1-1.9之间;St和VP的投入比越大,共聚反应越快,所得共聚物中St和VP的含量比逐步递增,且与投料比的差值变大;我们设计改变一些反应条件后,合成出的聚乙烯基吡咯烷酮共聚物,有着类似与封管聚合的结构,且共聚物中St和VP的含量比要小于投料比。 (2).我们用端羟基聚乙烯基吡咯烷酮对己内酯进行开环聚合,制备了一系列的PVP-PCL嵌段共聚物。然后,又利用PVP-PCL共聚物为原料,成功制备了PVP-PCL共聚物纳米微粒。并对影响纳米微粒的粒径分布、形态和产率的因素进行了研究。同时,我们也进行了纳米微粒载药后体外药物释放实验。结论如下:端羟基PVP可以对CL进行开环聚合,不同的反应时间,制备出了不同分子量的PVP-PCL嵌段共聚物,1H-NMR数据表明PVP-PCL共聚物有着与文献相同的特征峰;将PVP-PCL溶解在丙酮中,常温下采用沉淀法成功制备了PVP-PCL共聚物纳米微粒。动态光散射的数据表明这种纳米微粒的粒径较小,TEM表征结果揭示了这种纳米微粒具有核壳结构;载药实验,体外药物释放实验结果表明:对于本PVP-PCL体系,尼莫地平的释放过程是以扩散为主的。
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