【摘 要】
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β-连环素（β-catenin）是具有双重功能的糖蛋白,它既参与了胞间粘附复合物的形成,又介导了经典的Wnt信号传导。近些年的研究表明p-连环素及其介导的经典Wnt信号通路在癌症的发生、干细胞的分化、胚胎的发育和个体体内稳态的维持等方面发挥重要作用。由于β-连环素介导的经典Wnt通路涉及的功能非常广泛,而且是胚胎发育所必需的,所以p-连环素突变鼠及胚胎早期的p-连环素敲除鼠均无法存活到出生后,这就
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β-连环素（β-catenin）是具有双重功能的糖蛋白,它既参与了胞间粘附复合物的形成,又介导了经典的Wnt信号传导。近些年的研究表明p-连环素及其介导的经典Wnt信号通路在癌症的发生、干细胞的分化、胚胎的发育和个体体内稳态的维持等方面发挥重要作用。由于β-连环素介导的经典Wnt通路涉及的功能非常广泛,而且是胚胎发育所必需的,所以p-连环素突变鼠及胚胎早期的p-连环素敲除鼠均无法存活到出生后,这就使研究β-连环素在出生后个体发育中的功能无法实现。本课题使用了Cre-LoxP策略,利用CamKⅡα-Cre在围产期前脑分裂后的神经元中表达,建立了出生后前脑区特异敲除p-连环素的小鼠模型,从而避免p-连环素缺失后引起的神经系统早期发育异常,为我们研究p-连环素在围产期海马形态的发生与维持以及生后下丘脑摄食神经环路形成过程中的作用提供了可能。本论文主要内容包括以下两个方面：（1）小鼠中致密的海马原基主要是出生前早期产生的前体细胞和颗粒细胞从侧脑室区迁移形成的,其产生后形态维持的分子机制目前还有待进一步研究。以前研究证明β-连环素是胚胎期颗粒细胞产生所必需的,但作为粘附分子,其对海马形态的维持尚无报道。因此,我们使用了CamKⅡα-iCre;β-cateninflox/flox条件敲除小鼠实现了围产期β连环素的敲除,胚胎第18天（E18）时在齿状回（Dentate gyrus, DG）和阿蒙角（Ammon horn, CA）交界处表达胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）的少许细胞异位插入,随后产生了明显的异位细胞团,导致了放射状胶质细胞骨架的破坏,海马形态出现了严重畸形,而在E18时引导细胞迁移的络丝蛋白（reelin）的表达和分布并没有异常。这些结果说明β-连环素是围产期海马原基形态维持所必需的,有可能是通过胞间黏附作用影响了放射状胶质细胞海马骨架的维持。（2）下丘脑弓状核是调控摄食和能量代谢平衡的中枢,弓状核神经元向下丘脑其它核团以及下丘脑外区域的神经元投射组成摄食环路,该环路主要在出生后两周内建立,而这段时间也是个体发育的关键时期。目前尚未见关于p-连环素在出生后下丘脑发育中作用的报道。据我们实验观察,CamKⅡα-iCre;β-cateninflox/flox条件敲除小鼠从出生后第8天开始体重的增加明显慢于对照鼠；定量PCR和原位杂交的结果也显示P15条件敲除小鼠中下丘脑NPY的表达明显高于对照鼠,而POMC显著低于对照鼠,P15的条件敲除鼠胃里母乳含量明显比同窝对照少,表明出生后体重增长迟缓可能由摄食不足引起。另外NPY免疫荧光染色和leptin激活c-Fos表达实验都证明弓状核到下丘脑室旁核和背中核的投射正常。这些结果说明β-连环素在调控摄食和出生后体重增加方面发挥重要作用,可能是围产期β-连环素的敲除影响了下丘脑外的弓状核环路的形成。
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