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[背景]根据2013年美国心脏协会对心脏疾病和卒中统计分析发现,每年约有359,400人次罹患院外心脏骤停(Cardiac Arrest, CA),而CA患者的生存率仅有9.5%,近70%的患者在心脏骤停后三个月仍伴有中重度认知功能障碍。近十年来,亚低温是唯一有效的CA脑保护治疗方法。近年来有关雌激素对中枢神经系统(Central Nervous System, CNS)的作用受到广泛的关注。动物实验表明雌激素可减少大脑中动脉闭塞(Middle Cerebral Artery Occlusion, MCAO)及全脑缺血(Global Cerebral Ischemia, GCI)模型的梗死体积、降低其死亡率。流行病学研究亦显示,绝经前女性卒中发病率低于男性,而绝经后两者发病率无明显差异。雌激素的神经保护作用主要通过调节雌激素的合成以及雌激素受体的表达来实现,其机制包括基因组效应、非基因组效应、抗氧化作用、抑制细胞凋亡、抑制兴奋性毒性及调节线粒体功能等。近期研究发现雌激素的另一种受体G蛋白偶联雌激素受体1 (G-protein coupled estrogen receptor 1, GPER1 或 G-protein coupled receptor, GPR30),与雌激素有很强的结合力,主要参与雌激素快速非基因组效应和转录的调控。有研究发现GPR30的选择性激动剂G1降低缺血性卒中动物模型的皮层和纹状体的梗死体积。我们的前期研究发现在CA/CPR术前给予17p-雌二醇(17β-estrodiol, E2)或GPR30的选择性激动剂G1对海马CA1区神经元具有保护作用,激活的GPR30参与外源性雌激素对脑缺血的神经保护作用。然而目前GPR30的激活是否是脑缺血神经保护治疗的有效方法尚不明确,激活的GPR30如何参与E2对脑保护作用的具体机制亦不清楚。另外,目前仍缺乏在临床脑梗死治疗时间窗内应用E2或G1对于CA诱导的全脑缺血作用的研究,探究脑缺血后E2及GPR30对大脑的作用对GCI的临床治疗进展至关重要。本研究将制作CA/CPR诱导GCI模型,以探讨在脑缺血后应用E2及GPR30的选择性激动剂G1对脑缺血的作用,使用GPR30的选择性抑制剂G15抑制GPR30活性以探究E2的保护作用是否与GPR30的激活相关。[目的]通过构建小鼠CA/CPR模型,探讨17β-雌二醇、GPR30的选择性激动剂G1及GPR30的选择性抑制剂G15对CA/CPR诱导的全脑缺血的作用及其可能的机制。[方法]以氯化钾诱导成年(12周,20-25g)雄性小鼠心脏骤停,使用机械通气、肾上腺素及胸外按压进行心肺复苏。在心肺复苏成功后30分钟,静脉给予小鼠E2(100μg/kg)、G1 (200μg/kg)、G15 (300μg/kg)、E2+G15 (E2 100μg/kg, G15 300μg/kg)或生理盐水。分别在复苏成功后24、48、72h对小鼠进行神经行为评分。第三天采用H&E染色评估海马CA1区神经元死亡率。进一步使用Western blot等用于评估CA/CPR及G1对ERK1/2磷酸化的作用。[结果]数据结果显示,各组间小鼠的体重、缺血总时间及肾上腺素的使用量均无显著差异性(P>0.05),复苏成功后各组间小鼠神经行为评分在同一时间点无显著差异性(P>0.05),CA/CPR术后第一天、第二天、第三天各组小鼠体重变化无显著差异性(P>0.05)。各组小鼠CA1区神经元死亡率为：生理盐水对照组1(n=9,51.4±5.0%)、E2组(n=14,18.9±2.6%)、生理盐水对照组2(n=9,51.3±8.7%)、G1组(n=9,20.5±3.2%)、G15组(n=4,57.3±13.3%)、E2+G15组(n=6,46.5±11.9%)。生理盐水对照组1与对照组2的CA1区神经元死亡率无显著性差异(P>0.05)。与生理盐水对照组1相比,E2显著降低CA1区神经元的死亡率(P=0.000)；与生理盐水对照组2相比,E2显著降低CA1区神经元的死亡率(P=0.000)。与生理盐水对照组1相比,G1显著降低CA1神经元的死亡率(P=0.001)；与生理盐水对照组2相比,G1显著降低CA1区神经元死亡率(P=0.001)。G15与生理盐水对照组1或生理盐水对照组2的CA1区神经元死亡率无显著统计学差异(P>0.05);E2+G15与生理盐水对照组1或生理盐水对照组2的CA1区神经元死亡率无显著统计学差异(P>0.05)。E2与G1组相比,两者CA1区神经元死亡率无显著性差异(P>0.05)。与E2+G15相比,E2显著降低CA1区神经元死亡率(P=0.004),G1亦显著降低CA1区神经元死亡率(P=0.011)。与G15相比,E2显著降低CA1区神经元死亡率(P=0.001),G1显著降低CA1区神经元死亡率(P=0.002)。CA/CPR诱导的GCI显著降低ERK1/2磷酸化水平(P<0.05),而G1维持ERK1/2磷酸化水平(P<0.05)。[结论]小鼠CA/CPR术后给予E2或G1显著降低小鼠大脑海马CA1区神经元的死亡率,具有神经保护作用。而GPR30选择性抑制剂G15显著抵消E2对海马CA1区的神经保护作用,证实E2可能通过GPR30起到神经保护作用。小鼠CA/CPR诱导的GCI会降低海马组织中pERK1/2的水平,G1能维持CA/CPR诱导的GCI中pERK的水平,从而起到保护CA1的作用。