【摘 要】
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肝癌(HCC)在中国的发病率居所有恶性肿瘤的第四位,其死亡率高达第二位。因此,肝癌的预防和治疗尤为重要。视黄酸受体(RARγ)作为核受体超家族中的一员,其在介导细胞增殖、分
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肝癌(HCC)在中国的发病率居所有恶性肿瘤的第四位,其死亡率高达第二位。因此,肝癌的预防和治疗尤为重要。视黄酸受体(RARγ)作为核受体超家族中的一员,其在介导细胞增殖、分化、凋亡、周期调控等生物学过程中发挥着重要的作用。RARγ作为一个促癌因子在肝癌中是高度表达的,这种促癌作用不依赖于对其转录活性的调节而是依赖于其非基因型功能。RARγ的非基因型功能有望成为癌症治疗的一个新的策略。在此,我们希望可以找到调控RARγ的化合物进一步研究其非基因型抗癌机制。通过MTT、流式、克隆形成、细胞划痕、免疫荧光等实验,发现氮杂吲哚类化合物GJ-51802和GJ-51805具有很好的抗肿瘤效果。GJ-51802和GJ-51805可以抑制肝癌细胞的增殖:GJ-51802和GJ-51805的IC50分别是7.5μM和2.5 μ。GJ-51802和GJ-51805可以抑制肝癌细胞的迁移,下调迁移标志物MMP2的表达水平。两个化合物在一定程度上引起细胞的早期凋亡和晚期凋亡:诱导PARP切割,激活Bax促凋亡蛋白。另外,GJ-51802和GJ-51805显著阻滞细胞周期于G2/M期,下调CDK1的表达。我们猜想,这可能与肝癌中高度表达的RARy有关。经检测,GJ-51802和GJ-51805可以以浓度依赖性和时间依赖性的方式下调RARγ。通过报告基因及蛋白水解策略,发现RARγ可能是GJ-51805的潜在靶点。CO-IP实验证明,GJ-51805可以破坏RARy和CDK1的相互作用,免疫荧光实验证明RARγ和CDK1存在共定位现象。因此,此论文通过筛选,得到具有抗肿瘤活性的氮杂吲哚类化合物GJ-51805,其可以显著阻滞细胞周期于G2/M期,调节RARγ并破坏RARγ和CDK1的相互作用。这可能是其发挥抗癌作用的机制。
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