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乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起急、慢性肝炎，后者进一步发展为肝硬化和肝癌，严重危害人类健康。大量研究证实，机体免疫应答是决定HBV感染疾病转归关键因素;然而具体机制尚不清楚。本研究针对IL-22和NK细胞，分别探讨了它们在乙肝进展中的免疫学特点及作用机制，主要内容分述如下:
一、IL-22在慢性乙肝肝纤维化进程中的功能特点及机制研究。肝纤维化和肝硬化是引起肝脏疾病高死亡率的重要原因。肝纤维化发生发展过程中，肝星状细胞(Hepatic Stellate cell，HSC)的活化起关键作用。已有研究报道，IL-22在急性肝损伤模型中，发挥肝保护作用;但其在慢性肝损伤及肝纤维化过程中的调节作用及机制尚不明确。在这一部分，主要探讨了HBV慢性感染所致肝纤维化进展过程中IL-22的表达特点、细胞来源、功能意义及其与疾病进展的关系，并通过动物模型和体外实验阐明了IL-22推动肝纤维化进展的分子机制。我们首先通过基因芯片技术，筛查发现HBV慢性感染患者肝内IL-22信号通路显著上调;扩大病例数进一步证实，慢性乙肝患者肝组织中IL-22阳性细胞浸润显著高于健康对照，尤其以乙肝肝硬化患者升高显著，并且与肝纤维化分级呈显著正相关。我们进一步鉴定了IL-22在外周血主要由CD4+T细胞产生，但在肝内却由多种免疫细胞（包括天然免疫细胞NK细胞，γδT细胞和NKT细胞和获得性免疫细胞CD4+T细胞和CD8+T细胞）产生。进一步分析发现，肝硬化患者肝内增高的IL-22主要来源于Th17细胞。在T细胞介导的HBV转基因小鼠慢性肝炎／肝硬化模型中，我们发现，阻断内源性IL-22信号通路能显著降低抗CD137抗体诱导的肝脏炎症和纤维化进展，同时伴随肝内Th17细胞浸润减少和Th17相关的趋化因子表达降低。体外趋化实验证实，阻断CXCR3或CCL20通路能够选择性抑制IL-22处理的肝星型细胞(hepatic stellate cells，HSCs)对Th17细胞的趋化最用。最后，我们还发现慢性乙肝及乙肝肝硬化患者肝脏中活化的HSCs高表达IL-22R1;体外添加IL-22可激活HSCs，诱导STAT3磷酸化，促进HSC活化和胶原分泌，同时减少TRAIL诱导的HSC凋亡。上述研究发现，慢性乙肝患者肝内增加的IL-22通过活化HSCs，一方面直接降低其凋亡，另一方面促进其分泌Th17相关的趋化因子，募集Th17细胞进肝脏，从而促进肝脏慢性炎症损伤和肝纤维化发展。
二、急性乙肝患者NK细胞功能特点的研究。我们前期研究报道，慢性乙肝NK细胞高活化是造成肝损伤的重要原因，然而NK细胞在急性乙肝中的作用特点还不明确。在这部分，我们对比观察了慢性乙肝患者、急性乙肝患者和健康人NK细胞的频率、表型和功能特点，并深入分析NK细胞在急性乙肝发展过程中与病毒清除和肝损伤的作用。我们发现，NKp46+NK细胞大量聚集于急、慢性肝炎患者的肝组织中。与健康人和慢性乙肝患者相比，急性乙肝患者NK细胞活化性受体表达显著升高而抑制性受体表达显著降低，功能上则表现为细胞毒活性和分泌IFN-γ能力升高。我们还发现，急性乙肝患者外周血NK细胞的活化水平与转氨酶水呈明显正相关，与病毒载量呈明显负相关。这些结果显示，急性乙肝患者NK细胞增强的IFN-γ分泌能力和细胞毒功能在参与病毒清除的同时也造成了一定程度的肝损伤。
总之，上述两部分研究为深入理解HBV感染的免疫致病机制提供了重要思路，也为制定针对IL-22和NK细胞的免疫治疗策略提供了重要依据。