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肿瘤发生率日益增长,治疗肿瘤成了医学等相关行业的一大研究热门。天然产物在许多的抗肿瘤活性药物研究中已成为热点,例如,紫杉醇、喜树碱等天然产物已经被证实有很好的抗肿瘤活性。因此在发现新的具有抗肿瘤活性的天然产物或者通过合成具有天然产物结构的目标衍生物已经受到广泛的关注,并且探索天然产物或者药物小分子的新的抗肿瘤作用机制研究也越发的重要。本研究在白杨素骨架上进行药效团骨架的合理拼接,合成白杨素衍生物,并对其抗肿瘤活性与作用机制进行探索。以期得到疗效更加,毒性更低的抗肿瘤先导化合物,为后续白杨素衍生物抗肿瘤药物的研发提供理论基础。本论文主要研究工作如下:（1）白杨素衍生物的合成。在课题组前期探索的基础上,以白杨素为起始原料,在甲醇溶剂中,以氢氧化钙作碱,与各取代的2-亚苄基丙二腈发生环化加成反应,最终得到具有天然骨架白杨素衍生物3a-3r共18个,其产率为77-91%。合成的所有衍生物结构经过1H NMR、13C NMR、MS-ESI进行确定,并通过X-单晶衍射技术得到衍生物3a的晶体构型。（2）对合成的18个白杨素衍生物进行体外抗肿瘤活性筛选。分别选用K562、PC-3、A549、NCI-H1299四种癌细胞通过MTT法（四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法）进行体外抗肿瘤活性筛选。结果表明:衍生物3h对K562细胞的抗肿瘤活性最强,其IC50值为6.41μM;衍生物3b对PC-3细胞表现出最强的抗肿瘤活性,其IC50值为26.08μM。衍生物3b对A549细胞的抗肿瘤活性与阳性对照药顺铂相当,其IC50值15.39μM。衍生物3g对NCI-H1299细胞(IC50=18.76μM)的抑制增殖活性与阳性对照药顺铂(IC50=21.74μM)接近。（3）衍生物3h抑制K562细胞增殖的作用机制研究。采用倒置显微镜考察衍生物3h处理K562细胞后的形态学变化、AO/EB荧光染色、Hoechst33258荧光染色分析。结果表明:经衍生物3h处理后K562细胞呈现了不同程度的细胞凋亡状态学特征。采用流式细胞术对K562细胞的凋亡水平进行了检测,表明衍生物3h处理后K562细胞凋亡百分率随着处理浓度的增加或作用时间的延长而逐渐升高,细胞更倾向于晚期凋亡。流式细胞术对K562细胞周期检测显示,衍生物3h作用K562细胞24 h后被阻滞在G1/S期,Western blot研究结果显示,衍生物3h处理显著上调了K562细胞内p53、Bax蛋白表达,同时下调Bcl-2蛋白表达。（4）衍生物3b抑制A549细胞增殖的作用机制研究从细胞形态学、软琼脂集落、细胞划痕、Transwell侵袭与迁移、细胞凋亡染色分析等几个方面探究了白杨素衍生物3b对A549细胞的抑制增殖作用。结果均表明衍生物3b能抑制A549细胞的增殖,诱导A549细胞凋亡,且凋亡程度呈现药物浓度依赖性和时间依赖性。（5）衍生物3b的体内抗肿瘤作用机制研究。建立了C57BL/6小鼠Lewis肺癌模型,各组的成瘤率均为100%。结果表明在衍生物3b处理后肿瘤的生长得到了明显的抑制,且表现出了一定的剂量依赖性,说明了衍生物3b具有良好的体内抗肿瘤作用。综上,本论文以白杨素为母核结构,设计合了成一系列白杨素衍生物。通过体外抗肿瘤活性筛选表明,白杨素衍生物3h对K562细胞表现出较好的抑制增殖活性,衍生物3b对A549细胞表型出较好的抑制增殖活性,并对其体外抗肿瘤作用机制进行探索,初步揭示了衍生物3h、3b抗肿瘤的作用机制;通过体内抗肿瘤作用与机制研究,表明衍生物3b具有良好的体内抗肿瘤活性,本论文为白杨素类衍生物抗肿瘤药物的研发提供了一定的理论基础。