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目的:耐药相关突变（Resistance-associated substitutions,RASs）是丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）治疗的影响因素,与一些直接抗病毒药物（Direct acting antivirals,DAAs）为基础的治疗方案的治疗结果相关。在本研究中,我们主要分析了三个Ib期临床试验中,Y93H或Y93Y/H耐药突变对NS5A抑制剂单药给药后病毒载量下降的影响,并且分析了基线RASs及DAA单药给药后出现的RASs的发生率。方法:共94例HCV基因型（Genotype,GT）1b（n=63）和HCV GT-2a（n=31）的中国初治慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis c,CHC）患者被纳入三个Ib期临床试验,试验药物均为NS5A抑制剂（分别为药物A、药物B和药物C）。本研究中使用Sanger测序法（Sanger sequencing）和二代测序法（Next generation sequencing,NGS）检测RASs,检测了77例（包括63例GT-1b和14例GT-2a）患者的耐药突变情况。结果:在药物A的7天单药给药试验中（30 mg/100 mg/200 mg）,在30 mg和200 mg剂量组中,存在基线期Y93H或Y93Y/H突变的患者,平均最大HCV RNA下降值低于无该突变的患者,分别为0.83 vs 2.45 log100 IU/ml和1.92 vs 2.63 log100 IU/ml。该试验中,体内药物暴露量（AUC）随药物剂量的增加而增加,但100 mg剂量组抗病毒效能明显优于200 mg剂量组,且100mg剂量组无基线Y93H或Y93Y/H突变。在药物B的3天单药给药试验中（30 mg/60 mg/90 mg/120 mg）,在30 mg、60mg和120mg剂量组中,存在基线期Y93H或Y93Y/H突变的患者,平均最大HCV RNA下降值低于无该突变的患者,分别为1.58 vs 2.89 log100 IU/ml、3.16 vs 4.09 log100 IU/ml和3.00 vs 5.04 log100 IU/ml。该试验中,体内药物暴露量（AUC）随药物剂量的增加而增加,但60 mg和90 mg、120 mg剂量组抗病毒效能却相当,120 mg剂量组基线期Y93H或Y93Y/H耐药突变率高于90 mg和60 mg剂量组。在药物C的3天单药给药试验中（30 mg/60 mg/90 mg）,只有30 mg剂量组存在基线期Y93H或Y93Y/H突变,其中存在基线期Y93H或Y93Y/H突变的患者,平均最大HCV RNA下降值低于无该突变的患者,为1.45 vs 3.59 log100 IU/ml。三个试验中,共54例（70.1%;54/77）患者被检测到了NS5A区域的基线期RASs。HCV GT-1b感染患者中,基线期耐药突变率为65.1%（41/63）,而HCV GT-2a感染患者中,基线耐药突变率为92.9%（13/14）,而两种基因型的基线突变位点不同。GT-1b患者中最普遍的基线RASs是Y93H和Y93Y/H（22.2%;14/63）,GT-2a患者中最普遍的是L31M（92.9%;13/14）。研究中发现24例（31.2%;24/77）多个氨基酸位点联合突变情况,GT-1b患者基线期联合耐药突变率为33.3%（21/63）,GT-2a中为21.4%（3/14）。NS5A抑制剂单药给药后最普遍出现的RASs是Y93H和Y93Y/H。结论:（1）初治GT-1b型丙肝患者的基线期Y93H或Y93Y/H耐药突变,可以影响早期临床试验中DAA单药给药后的病毒载量下降及剂量-效应关系,在丙肝新药早期临床研究的过程中应考虑基线期RASs对病毒载量下降的影响来进行客观的量效关系结果分析。（2）本研究中初治GT-1b和GT-2a中国CHC患者的NS5A-RASs发生率较高（高于既往文献报道）