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1.研究背景及目的1.1研究背景近年来,随着围产医学及新生儿医学的迅猛发展,环境、经济、社会等因素的变化,早产儿存活率明显上升。动脉导管未闭(Patent ductus arteriosus,PDA)是早产儿早期常见疾病。如何在早产儿宫外追赶生长的过程中及时发现以上疾病征兆,提前采取防治措施,成为了一大热点问题。心输出量参数与灌注指数、灌注变异指数因获取简便、观察连续、临床意义大被越来越多研究。按孕周分类,一般将出生时孕周<37周的新生儿称为早产儿,流行病学调查资料显示：在欧洲,早产儿的发生率约占所有出生新生儿总数的5%-9%；在美国,早产儿发生率更高达12.7%左右；在我国(尤其北京、上海、广州、深圳等一线城市),其比例约占新生儿出生总数的7.8%o～8.1%,这意味着全国每年有不少于150万的早产儿出生；在深圳,近年来每年的出生人口数约为21万,每年约有1.5万早产儿出生。心输出量(cardiac output,CO)是反映心脏功能最直接的指标之一,超声法或电极法均可及时、准确测量心输出量及其相关血流动力学指标,其优点是可以床旁随时监测。无创心输出量超声监测技术,它采用成熟的多普勒连续波技术,精确测定心脏每次搏动时血流动力学状况。其独特设计的探头经皮测量主动脉血流量(胸骨上窝或锁骨上窝),肺动脉血流量(胸骨左缘第2-4肋间隙),从而监测左右心输出量。探头指向头部,使探头与肋骨走向保持平行。注意听取最响和最强的信号音,选择最合适的位置,采集最准确的多普勒血流频谱。在操作中,使波束与血流方向尽量保持平行,探头对准从主动脉瓣／肺动脉瓣射出的血流,以获得最满意的频谱。灌注指数(perfusion index, PI)和灌注指数变异(pleth variability index,PVI)是一种监测生后早期外周循环变化的方法,具有方便、无创的优点。在循环出现障碍时,血流从非重要器官、组织(皮肤、皮下、肌肉、消化道)转向重要器官(心、脑、肾),监测外周非重要组织的血流灌注情况,有利于早期发现重要脏器的低灌注。早产儿出生后主动脉与肺动脉间的动脉导管常常不能有效关闭,带来肺血流增多,出现肺血多、肺水肿等,使早产儿原本不成熟的肺脏更加难以适应生后的氧合功能所需；由于动脉导管的开放相应器官血液灌注量变化：左心室每博排出进入主动脉的氧合血流通过动脉导管部分重新进入肺进行氧合,加重了心脏负担,同时影响心脏冠状动脉血流灌注,而使早产儿心脏容易发生心衰；同样大脑、肾脏、胃肠道等血流的变化,使早产儿容易发生颅内出血、少尿以及坏死性小肠结肠炎等等。故早产儿动脉导管未闭严重增加了早产儿合并症的发生及预后。由于部分开放的动脉导管在生后数天内甚至数月内可以自行关闭,特别是对于动脉导管内径小或虽然动脉导管开放但经过导管血流量少的早产儿开放的动脉导管,如过早或过度的干预,又增加了干预的副作用。关闭动脉导管,临床上常用前列环素抑制剂,可能出现少尿、出血等等药物副作用；部分患儿有时需手术结扎处理,同样带来相关的副作用。故临床上是否关闭早产儿未闭的动脉导管,或何时进行关闭治疗存在着争议。目前临床上常常以心脏超声检查结果结合临床表现来确定早产儿开放的动脉导管是否需要关闭。临床征象主要有：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化等；超声学标准包括：(1)证实左向右分流。(2)左房与主动脉根部内径比值>1.3。(3)导管直径>1.5mm。标准较为复杂,特别是超声检查常需专业的B超医生或经过专门B超训练的医生进行检查确认,且部分并未达到此标准但临床血流动力学改变较为明显的患儿,临床医生也可能凭经验进行关闭治疗。而无创心输出量超声监测仪检查简单,医生经过短期的培训即能熟练掌握其检查方法,重复性较好,特别是心输出量相关指数,如左右心每搏输出量、心排指数、血流速度峰值、外周血管阻力反应了近心脏处大血管的血流动力学改变；结合外周血液灌注指数、灌注变异指数(脉博氧饱和度监测仪上可读取)可更好地反映全身循环情况,我们前期的初步研究发现早产儿动脉导管开放时可能影响到这些参数的变化,无创心排相关参数结合灌注指数与传统的B超诊断标准进行相关性研究,以确定新指标的临床应用价值,以期能更简单和方便地发现早产儿PDA治疗指标,及时采取治疗措施,缩短住院时间、降低住院费用,改善早产儿预后情况。1.2研究目的本研究将动脉导管开放且需要使用药物关闭的动脉导管未闭定义为临床需处理PDA；虽然存在动脉导管开放但临床不需要药物关闭的动脉导管定义为未处理动脉导管；出生后3天内动脉导管关闭的定义为正常早产儿。根据生后3天内超声多普勒检查结果和是否需要使用药物关闭动脉导管,分为动脉导管处理组、动脉导管未处理组以及正常早产儿组。所有入组早产儿收集生后3天内无创心输出量参数、PI以及PVI数据,比较各组间三者是否具有统计学差异；确定诊断临床需处理PDA相关参数的界值,为临床治疗PDA提供量化指标；探讨相关界值在临床治疗PDA中的应用价值；观察动脉导管关闭处理前后相关参数的变化,探讨其对治疗的有效性是否有预测意义。2.材料与方法2.1研究对象收集2015年1月至2015年12月我院NICU收治的早产儿(胎龄28～31.6周或出生体重1000-1799g)。排除标准：(1)B超证实有先天性心脏病患儿(2)产前有明确的先天畸形以及其他染色体异常(3)需有创呼吸机辅助支持,重度窒息,严重感染和循环不稳定者。(4)出生3天内行头颅彩超诊断Ⅲ、Ⅳ级脑室内出血(intraventricular hemorrhage,IVH)者。2.2研究方法2.2.1.分组：根据生后3天内超声检查结果和临床动脉导管处理与否,将早产儿分为动脉导管需处理组(简称PDA处理组)、动脉导管未处理组(简称PDA未处理组)和正常早产儿组(无动脉导管开放)。根据3天内心输出量超声监测仪心输出量检查主动脉以及肺动脉CI、MD均值(3次／天*3天)结果,分为动脉导管未闭需处理组(简称PDA需处理组)、动脉导管未闭不需处理组(简称PDA不需处理组)。2.2.2.分组方法：1)动脉导管处理组：参照Malviya等[41定义的标准,生后3天内常规心脏彩超检查,出现临床征象(心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化)之一加上以下全部的超声学标准：(1)证实左向右分流(2)左房与主动脉根部比值(LA/AO)>1.3(3)导管直径>1.5mm(4)心室舒张期主肺动脉混杂血流伴有导管下主动脉向后血流和导管上主动脉向前血流(可被认为是双向双期的分流存在)；凡达到以上诊断标准的早产儿均使用药物关闭动脉导管；另外部分早产儿PDA虽然未完全达到以上标准,但临床医生根据其病情的严重程度和临床症状,仍使用药物关闭动脉导管；所有需使用药物关闭动脉导管的早产儿均称为临床需处理PDA。 2)动脉导管未处理组：虽然存在动脉导管未闭,但未达到以上诊断标准,临床不需要关闭动脉导管。3)正常早产儿组：心脏彩超提示动脉导管已关闭。2.2.3.无创心输出量检查：纳入的所有早产儿生后3天每天使用心输出量超声监测仪(USCOM 1A,澳大利亚)进行心输出量检查,每天上午同一时间段测量,每次测量重复3次,即每个无创心输出量参数共有9个数值(3次/天水3天),最终取平均值,若生后天内进行关闭动脉导管则收集数据至使用药物关闭动脉导管当天。操作由一名(专人)经过严格训练的新生儿医生完成。2.2.3.1测量方法：新生儿处于平卧位安静状态下,探头置于胸骨上窝或锁骨上窝,对准主动脉瓣血流方向,经皮测量主动脉血流相关参数；探头置于胸骨左缘第2～4肋间隙,对准肺动脉瓣血流方向,经皮测量肺动脉血流相关参数,测量过程中注意听取最响和最强的信号音,选择最合适的位置,尽量使波束与血流方向尽量保持平行,采集最合适的多普勒血流频谱。最佳的血流信号图形选择标准是：等腰三角形,线条平滑,具有尖锐的顶点,填充饱满,见图1-2。2.2.3.2数据采集：分别记录每名早产儿心输出量超声监测仪测量的主动脉及肺动脉心脏指数(cardiac index,CI)和分钟距离(minute distance,MD)等38个数据。2.2.4灌注指数以及灌注变异指数数据收集方法：患儿出生后每天固定时间在9：00-11：00之间,同一时段使用脉博氧饱和度监测仪(Masimo Rainbow SET Radical-7)监测患儿末梢灌注循环情况,确保早产儿处于安静状态,待波形稳定后,记录10分钟读取灌注指数、灌注变异指数的均值,同时记录心率、血氧饱和度等指标。2.3.统计学方法采用SPSS20.0统计软件对数据进行统计学分析。正态性分布计量资料采用均数±标准差(x&s)表示,两组比较采用t检验,多组间比较采用方差分析,组间两两比较采用SNK-q检验。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC曲线),首先对无创心输出量参数初步分析,选取两个具有代表性参数,然后分析这两个参数对临床需处理PDA的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。3.结果3.1无创心输出量参数ROC曲线分析：首先通过ROC曲线初步分析无创心输出量38个参数的ROC曲线下面积(area under ROC curve,AUC)结果示无创心输出量参数中AUC(只列出前5位)主动脉C10.86、主动脉MD 0.82、肺动脉C10.86、肺动脉MD 0.84.提示CI、MD这两个参数对于临床需处理PDA诊断最具有代表性,故选取这两个参数作为本研究参数。3.2各组早产儿无创心输出量参数主动脉及肺动脉CI、MD检查结果：动脉导管处理组主动脉与肺动脉CI、MD明显高于动脉导管未处理组和正常早产儿组,差异有显著统计学意义(P<0.05)；动脉导管未处理组与正常早产儿组主动脉与肺动脉CI、MD差异无统计学意义(P>0.05)。3.3无创心输出量参数主肺动脉CI、MD ROC最佳界值分析：主动脉CI最佳诊断界值为2.95 L/(min·m2)、MD最佳诊断界值为21.5 m/min,联合应用对hsPDA预测敏感度最高,为0.90；肺动脉与主动脉CI、MD联合应用对临床需处理PDA特异性最高,为0.88。3.4动脉导管未闭需处理组与动脉导管未闭不需处理组动脉导管关闭情况比较：纳入研究的早产儿总体关闭率为85.07-% (57/67),动脉导管需处理组动脉导管关闭率为70.83%(17/24),动脉导管未闭不需处理组动脉导管关闭率为93.02%(40/43),,两组间动脉导管关闭率差异有统计学意义,P值<0.05。3.5动脉导管未闭需处理组动脉导管关闭前后无创心输出量参数比较：考虑到HR(心率)这一参数无实际意义,未纳入分析,结果显示无创心输出量36个参数中,肺动脉FT以及主动脉SVI、SV、vti差异有统计学意义,P值<0.05,另外32个参数差异均无统计学意义,P值>0.05。动脉导管需处理组主肺动脉CI、MD使用药物关闭动脉导管后有所下降,但是差异不明显,无统计学意义3.6动脉导管处理组、动脉导管非处理组与正常早产儿组三组间灌注指数以及灌注变异指数的比较：三组间灌注指数差异无统计学意义,P值均>0.05；PDA处理组的PVI均高于PDA未处理组以及正常早产儿组,差异有统计学意义,P值均<0.05,而PDA非处理组与正常早产儿组之间PVI差异无统计学意义,P值>0.05。3.7动脉导管处理组动脉导管关闭前后灌注指数以及灌注变异指数的比较：动脉导管关闭前后PI、PVI未见明显变化,差异无明显统计学意义,P值>0.05。4.结论4.1当主动脉CI≥2.95 L/(min·m2),MD≥21.50 m/min时,可作为初步判断早产儿存在临床需处理PDA；如同时肺动脉CI≥4.55 L/(min·m2),MD≥26.50 m/min时,需及时采取关闭DA的治疗措施。4.2根据无创心输出量CI、MD诊断界值判断动脉导管未闭使用药物正确率较高,即真阴、阳性率较高,可供参考；无创心输出量参数主肺动脉CI以及Ⅷ,在动脉导管需处理组动脉导管关闭前后差异无明显统计学意义,初步提示在使用药物关闭动脉导管后,不能根据主肺动脉CI以及MD的变化来估计动脉导管关闭情况,仍需要根据超声心动图检查结果。4.3 PDA的存在不会影响末梢循环灌注指数(PI),而存在需临床关闭的PDA可能会使循环血流量波动(PVI)增大。使用药物关闭动脉导管后PI、PVI未见明显变化,差异无明显统计学意义。