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炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)是一种自身免疫性疾病,以肠道慢性非特异性炎症为表现,主要包括克罗恩病(Crohn’s Disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC),近年来在我国的发病率越来越高。炎症性肠病的发病与遗传因素、生活习惯和环境因素相关,但其具体的发病机制还不清楚。Shp2是一种在体内呈广泛性表达的非受体型酪氨酸磷酸酶,由PTPN11基因编码,在多数类型的免疫细胞中高表达,并且其在免疫系统的重要作用近年来越来越受到关注。有研究表明PTPN11基因的SNP多态性与UC的发病相关,提示Shp2可能参与了 IBD的调控过程。然而Shp2在肠道微环境中对巨噬细胞功能调控的方式,及其在IBD发病过程中对肠道免疫稳态产生的影响,至今尚无研究。为了探究这一问题,我们收集了 UC和CD患者的外周血单核细胞进行Shp2表达量的检测,发现相比于非IBD对照人群,UC和CD患者单核细胞中Shp2的表达呈显著上调。为了进一步研究Shp2是否能够通过调控巨噬细胞功能参与IBD的病理过程,我们构建了巨噬细胞条件性Shp2敲除小鼠(Shp2MKO)。通过建立葡聚糖硫酸钠(Dextran sulfate sodium salt,DSS)诱导的急性肠炎模型,结果发现,与Shp2MWT小鼠相比,Shp2MKO小鼠的肠道炎症较轻微,肠道屏障相对较完整,小鼠血清和肠道中TNF-α,IL-6和IL-1β等炎症因子的水平较Shp2MWT降低,而对T细胞来源的IFN-γ,IL-17等炎症因子的分泌没有影响。此外,Shp2MKO小鼠中由慢性肠炎诱导的肠道肿瘤生成明显较Shp2MWT小鼠少,肠道炎症因子水平降低。但在体外的PAMPs刺激中,Shp2的缺失并不影响巨噬细胞分泌炎症因子的水平。进一步研究发现,IL-10能够明显抑制LPS等PAMPs刺激后TNF-α和IL-6的产生,这种抑制效应在Shp2缺失后得到了显著的增强。并且在进一步的机制探索中我们发现,Shp2的敲除显著增强了巨噬细胞中IL-10诱导的STAT3磷酸化,并且促进了 IL-10/STAT3信号下游靶基因SOCS3的表达。为了在体内水平验证Shp2参与调控IL-10对肠炎的抑制,给予腹腔注射anti-IL-10以中和IL-10的作用,结果显示,注射anti-IL-10中和抗体的Shp2MWT和Shp2MKO小鼠肠炎引起的体重下降、结肠缩短、肠组织结构破坏和肠道炎症因子水平不再具有显著性差异。本研究揭示了酪氨酸磷酸酶Shp2能够通过抑制IL-10介导的巨噬细胞抗炎功能,促进炎症性肠病的发展。我们的研究为了解炎症性肠病的发生发展的机制提供了新的视角,并可能为炎症性肠病的治疗提供新的思路和理论依据。