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G蛋白偶联受体(GPCR)是广泛存在于生物体内的一种细胞膜表面受体，负责生物体内超过80％的信号传导工作。G蛋白偶联受体通过跨膜区将细胞膜外的信号分子所携带的信息由与其偶联的G蛋白传递至细胞膜内，并激活一系列细胞活动，如神经信号的产生，增强或减弱，转录起始，免疫反应等等。这一庞大的受体家族成员超过800个，参与了所有生物体内重要的生理或病理活动。例如，帕金森，心脏病，高血压，免疫系统疾病，精神类疾病，癌症等等(Rask-Andersen et al.，2014)。自2011年至2015年止，经FDA批准上市的药物之中有33％的靶点为GPCR(Santos et al.，2017)。 在G蛋白偶联受体中，有一类结合肾上腺素类分子的受体。肾上腺素是一种神经递质，由肾上腺和特殊的神经细胞分泌。肾上腺素在应激反应中起重要的作用，能使血液流向肌肉，升高血压心跳和血糖。肾上腺素信号由属于G蛋白偶联受体的肾上腺素受体传递到细胞内。肾上腺素受体分为alpha和beta两大家族，alpha家族有α1A，α1B，α1D(Gq蛋白偶联)和α2A，α2B，α2C(Gi蛋白偶联(Qin et al.，2008))成员。Beta家族有β1，β2，β3三个成员。所有β受体均与Gs蛋白(Chen-Izu et al.，2000)偶联。α2A受体与Gi/o蛋白偶联(B.Kobilka，1991)，并作为突触前膜受体，产生负反馈调解。当去甲肾上腺素由突触前膜释放至突触间隙，突触前膜的α2A受体激活Gi/o从而抑制所有神经递质的释放。 α2家族肾上腺素受体与人体的血压调解有直接关系(Ruffolo et al.，1993)，并作为治疗高血压的药物靶点长期受到各大药物公司的关注。以α2A受体为靶点开发的药物可乐定(Clonidine)通过降低外周血管阻力降低血压。可乐定特异性地结合位于脑干血管动力中心的肾上腺素α2A受体，通过降低突触前膜钙离子的浓度减少去甲肾上腺素的释放。然而由于包括可乐定在内的多种非选择性α2受体激动剂会导致两阶段的血压变化:在一个短暂的血压升高阶段后伴随着一个长时间的血压下降(Philipp et al.，2002)。这种复杂的血压变化是由α2A、α2B和α2C受体不同的细胞内分布造成。α2A与α2C分布于神经细胞突触前膜，而α2B位于神经细胞突触后膜(Philipp et al.，2002)。而且α2受体在不同组织内的表达也不相同。所以非特异性激活三种α2受体会导致很多复杂的血压变化，从而使得这些非特异性药物产生很严重的副作用。开发α2A特异性药物治疗高血压，心脏病以及其他由α2家族受体介导的疾病显得尤为重要。 在本研究中，首次解析了肾上腺素α家族α2A受体与激动剂和拮抗剂的晶体结构。利用X射线晶体学，药理学实验等手段，详细的阐述了ADRA2A受体与配体结合的方式。首次从原子水平解释了α家族受体的激活和抑制机制。由于肾上腺素α家族所有受体的结构在此前都没有获得解析，本试验结果为α家族的结构，药物设计，神经学研究等等方向奠定了坚实的基础。