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全氟辛酸(Perfluorooctanoic acid，PFOA)在环境中广泛分布，并能沿着食物链富集在高等动物体内。人类通过饮食和饮水等摄取的PFOA在血液、肝脏、肺等器官分布，由于其半衰期长的特点，对人类健康造成不利影响。本文建立雄鼠PFOA亚急性暴露模型，旨在探索PFOA对雄性繁殖的毒性效应。雄性BABL/c小鼠分别灌胃1.25、5和20mg/kg/d的PFOA共28天，小鼠睾丸PFOA蓄积量分别为1.85μg/g、5.37μg/g和8.06μg/g;附睾PFOA蓄积量分别为9.31μg/g、21.31μg/g和33.82μg/g。本文从PFOA对睾丸和附睾脂代谢的影响出发，考察PFOA对睾丸组织间质细胞睾酮合成、睾丸支持细胞血睾屏障和附睾组织内氧化应激的影响。综合使用分子生物学、蛋白质组学和microRNA芯片等方法研究亚急性PFOA暴露对成年雄性小鼠生殖和内分泌的影响，以期用动物模型评价PFOA对男性生殖健康的影响。取得的主要结果如下: 1.亚急性高剂量的PFOA暴露引起成年雄鼠繁殖障碍，5mg/kg/d处理组雄鼠交配数、雌鼠怀孕数和窝仔重下降。同时，睾丸和附睾组织形态发生改变，高剂量组各级精子脱落至曲细精管，附睾尾精子稀疏等。附睾尾游离精子中畸形精子增多，精子数、精子活力和直线运动率也下降。 2.进一步考察PFOA引起雄鼠生殖损伤的毒理机制。作为脂肪酸类似物，PFOA引起睾丸甘油三酯和胆固醇下降。支持细胞药物转运蛋白MRP1和MRP4的表达升高与胆固醇减少有关。 3.发现PFOA暴露致使睾丸睾酮（动物实验）及mLTC-1细胞（细胞实验）分泌孕酮显著减少。其中，睾酮前体胆固醇、合成蛋白CYP11A1等下降是睾酮水平下降的原因之一。同时，PFOA暴露破坏血睾屏障。屏障组成蛋白减少、TNFα/p-p38MAPK通路的激活发挥重要作用。 4.运用蛋白组学和microRNA芯片分析了PFOA对睾丸组织毒性作用。首先，蛋白组学分析发现PFOA诱导甾类激素代谢、细胞屏障维持、细胞吞噬和cAMP通路相关蛋白差异表达。其中内吞调控蛋白CLTA（Clathrin light chainA）受到miR-133b-5p调控。 5.最后研究了PFOA对附睾脂代谢及氧化状态的影响。结果显示，PFOA导致附睾多不饱和脂肪酸代谢失衡，高度不饱和脂肪酸大量累积，AKT和AMPK磷酸化蛋白升高。同时附睾内氧化应激反应增强，脂质过氧化产物MDA显著升高，这些表明PFOA影响附睾中精子成熟。 本文使用BABL/c小鼠，较为系统的探索PFOA对雄性生殖内分泌毒性，为雄性生殖毒性研究提供理论基础，为PFOA对人类健康的影响提供参考。