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胃癌是最常见的肿瘤之一，目前仍然在全球肿瘤死亡率中排第二位。胃癌的发生发展是复杂的，多步骤，多因素参与的过程，是由基因易感性，环境因素和幽门螺杆菌感染等相互作用的结果。尽管胃癌发生的精确分子机制尚不清楚，但基因易感性在胃癌的发生过程中起着重要的作用。胃癌形成的基因因素包括癌基因、抑癌基因、凋亡相关基因、转移相关基因等，而基因改变的形式也是多种多样的。本课题以基因遗传变异为切入点，着重对酪氨酸家族中的JAK2激酶的基因变异与胃癌遗传易感性的相关性进行深入研究。研究证实，JAK2基因与肿瘤的增殖、侵袭和上皮-基质转化（EMT）有关。而在胃癌中，下调JAK2的表达，可以明显抑制胃癌细胞的增殖。JAK2基因位于9p24.1染色体上，其基因多态现象参与多种疾病的发病过程。其中，rs1887427是该染色体上游启动子上的单核苷酸多态性位点，可以明显影响JAK2基因的表达。但目前JAK2rs1887427单核苷酸多态性与胃癌风险相关性研究尚未见报道。因此，为了评估该多态性对胃癌风险的影响，我们开展了一项以医院为基础的病例对照研究，该研究总共包括168例胃癌患者和199例年龄、性别相匹配的非肿瘤患者。JAK2多态性的基因型鉴定是采用多聚酶链式反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)方法。结果显示，病例组和对照组野生基因型和突变基因型分布有显著差异（P=0.027）。相对野生基因型AA携带者，变异基因型（AG+GG）携带者患胃癌风险显著增加（P=0.023，校正OR=1.71,95%CI=1.08-2.71）。其中，AG基因型的携带者患胃癌的风险增加了78%（P=0.018，校正OR=1.78，95%CI=1.10-2.87），而GG基因型的携带者增加患胃癌的风险无统计学意义。而且，在分层分析中，增加的胃癌风险在低年龄组（年龄≤56）、男性受试者和非吸烟者中有统计学意义（P值均小于0.05）。进一步对胃癌患者的临床病理学特征进行分层分析显示，变异基因型与胃癌的发生部位有关(P=0.017；校正OR=2.69；95%CI=1.20-6.06)。综上所述，我们首次发现在中国人群中JAK2rs1887427基因多态性不仅增加胃癌发生的风险，而且与胃癌发生部位有关。通过对基因变异与胃癌风险相关性的研究，有助于在分子水平加深对胃癌病因和发病机制的认识，为胃癌的早期诊断及个体预防方面提供重要的理论依据。MicroRNAs（miRNAs）是近年来发现的一类内源性非编码小分子RNAs，长度约为19-25nt，可通过直接降解靶基因mRNA或抑制其蛋白翻译而负性调控转录后基因表达。研究发现miRNAs可调控约30%的人类基因，从而参与调控一系列的细胞过程包括细胞增殖、分化、凋亡和侵袭等。最新研究表明某些miRNAs还可以作为肿瘤诊断标志物、预后指标及治疗靶点。Perifosine是目前公认的Akt的抑制剂，可促进蛋白降解，抑制Akt/mTOR信号通路上的多个信号分子。临床前期研究显示，perifosine与UCN-1、依托泊苷等抗癌药物联用，可以发挥协同的抗肿瘤作用。临床试验也显示，perifosine在肉瘤和肾细胞癌的化疗中疗效显著。尽管perifosion能抑制多种肿瘤细胞生长，促进细胞凋亡，但其机制尚未完全明确。而且，关于perifosine在胃癌中的作用及相关机制的研究尚未见报道。在本研究中，我们通过定量PCR的方法检测了miR-27a在胃癌组织、癌旁组织以及胃癌细胞中的表达；我们还分析了miR-27a的表达与胃癌临床病理特征的相关性。同时用SRB法检测了miR-27a表达高低对胃癌细胞生长的影响和perifosine对胃癌细胞生长的作用。结果显示，与癌旁正常组织相比，miR-27a在胃癌组织中明显高表达，且miR-27a的高表达与胃癌低的组织病理学分级显著相关（P=0.037）。在miR-27a高表达的MGC-803细胞中，下调其表达可以明显抑制细胞的生长。Perifosine选择性抑制miR-27a低表达的AGS细胞株的生长。而且，在MGC-803细胞中，下调miR-27a的表达可以明显增强perifosine抑制细胞生长的活性，其机制可能是下调了MDR1基因P糖蛋白的表达。综上所述，miR-27a在胃癌中是致癌基因，可能是胃癌潜在的治疗靶点和预后评估的生物学指征。MiR-27a抑制剂单独应用或者联合perifosine可能为胃癌的化学治疗提供一种新的方案。