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芳基二酮酸类化合物是第一类具有细胞内抗病毒活性的HIV-1整合酶抑制剂，但是其生物利用度不高，代谢稳定性差。因此，为了提高芳基二酮酸的生物相容性和代谢稳定性，我们以二酮酸及其生物电子等排体结构为核心，设计和合成了三类聚焦型化合物库。根据它们的结构多样性研究了它们的生物活性多样性，不同的结构衍生物表现出对HIV-1整合酶、PTP1B、多种肿瘤细胞系的抑制活性，我们分别进行了构效关系和结构优化研究。 芳基二酮酸类化合物的电子等排体S-1360显示出很好的生物利用度并进入Ⅱ期临床研究。但S-1360结构中与三氮唑相连的烯醇容易被还原，这种代谢不稳定性使得S-1360被终止临床研究。为了得到代谢稳定、结构新颖的HIV-1整合酶抑制剂，我们设计并合成了异噁唑、吡唑、异噻唑等5种结构类型的杂芳环羧酸衍生物作为1，3-二酮酸的生物电子等排体，其中3-芳基异噁唑-5-羧酸类化合物2-11显示较好的细胞内抑制HIV-1的活性(EC50=7.2μM)和较高的治疗系数(TI=39)。将羟胺基团连接到5-芳基异噁唑-3-羧酸类化合物2-4a末端的酸上，所得到的化合物2-5a显示更高的HIV-1整合酶链转移抑制活性(IC50=27μM)。而且，这类化合物在肿瘤细胞体外活性筛选中表现出较好的活性，3-苄氧苯环取代的吡唑-3-羧酸化合物2-13a对表皮生长因子受体(EGFR)高表达的人乳腺癌细胞株MDA-MB-435有较强的抑制活性，IC50低于1μM。4-硝基苯环取代的异噁唑-3-羧酸化合物2-4b在10μM浓度下对ErbB2高表达的人乳腺腺癌细胞SK-BR-3的抑制率为86.6％。 由于二酮酸类化合物和PTP1B底物结构上的相似性，我们合成了一系列不同苯环取代的芳基二酮酸化合物，并对化合物库进行了PTP1B抑制活性筛选，果然发现芳基二酮酸是一类新结构的PTP1B抑制剂，其中化合物3-2e对PTP1B的IC50为8μM。我们还得到了二酮酸3-2f与PTP1B复合物的X-ray晶体结构，确认了抑制剂与PTP1B的作用模式。通过结构优化，我们得到了对PTP1B抑制活性提高的芳基二酮酸二聚体，其IC50可以达到2μM。 8-羟基-7-羰酰胺-1，6-二氮杂萘作为芳基β-二酮酸的生物电子等排体，具有强效的体内HIV-1整合酶抑制活性，因此，我们以1，6-二氮杂萘为核心结构建立了聚焦性化合物库，设计合成了一系列5，8-取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物，主要探索5位-和8位-取代基对活性的影响。生物活性测试显示，8位-羟基取代的1，6-二氮杂萘-7-羰酰苄胺表现出优秀的HIV-1整合酶抑制活性，5位取代基可以起到调节HIV-1抑制活性的作用;而8位-胺基取代的1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺对多种肿瘤细胞系有很好的抑制活性，半抑制浓度IC50在μM级别，而且与四种临床使用的抗肿瘤药物有很好的协同作用。 针对抗肿瘤活性，我们开展了进一步的构效关系研究，主要对8位取代基进行结构优化，设计合成了第二代5，8-取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类抗肿瘤化合物，其中8位以刚性二胺取代的化合物4-8m对多种肿瘤细胞显示更好的活性，其对MDA-MBA435肿瘤细胞的IC50值为5.6μM。 我们保留8-位为刚性二胺取代，继续对化合物4-8m的7位进行修饰，设计合成了第三代5，8-取代-1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺类抗肿瘤化合物，得到了对肿瘤细胞活性更好的对氯苄胺取代的化合物4-9h。它对MDA-MBA435肿瘤细胞的IC50由4.8μM提高到1.2μM。 对1，6-二氮杂萘-7-羰酰胺这类新结构的肿瘤抑制剂的机理研究中，我们发现部分化合物对EGFR酪氨酸激酶和Src激酶显示较好的抑制活性。在10μM浓度时，化合物4-9i对EGFR酪氨酸激酶的抑制率为68％，对Src激酶的抑制率高达90％。初步构效关系研究显示7位苄胺取代基为甲氧基或氯以及5位丙炔酸甲酯取代有利于酪氨酸激酶抑制活性。