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背景和目的肺癌是一种起源于支气管粘膜或腺体的恶性肿瘤,其发病率和肿瘤相关死亡率在我国及世界范围内均居于首位,是严重威胁人类健康的疾病。该肿瘤确诊时多为中晚期,预后较差。在我国,肺癌主要以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)为主,尤其是肺腺癌(Lung adenocarcinoma)。近些年随着对肺癌驱动基因的发现,靶向治疗成为驱动基因阳性晚期NSCLC患者的主要治疗手段。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)是治疗(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变型晚期NSCLC患者的靶向药物,与传统的含铂双药化疗相比,能显著延长这类人群的无进展生存期,减轻不良反应发生率,但一般会在服药9-13个月后出现获得性耐药。研究显示在多种耐药机制中,EGFR第20外显子T790M突变被认为是最主要机制,约占50%。奥希替尼则是一种对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有效的第三代EGFR-TKIs。尽管目前奥希替尼已被推荐用于EGFR突变型晚期NSCLC患者的一线治疗,但是在我国现有口服奥希替尼的患者中,多数仍为一代EGFR-TKI耐药后发生T790M突变的晚期NSCLC患者。基于这种现状,本研究拟分析在这种序贯治疗模式下,二线服用奥希替尼的疗效以及与奥希替尼疗效有关联的因素。方法回顾性分析自2014年1月至2018年4月郑州大学第一附属医院收治的142例 EGFR 第 19 或 21 外显子突变同时 ALK、ROS-1、HER2、KRAS、BRAF、RET、MET基因均为阴性,经一代EGFR-TKIs治疗进展后获得T790M耐药突变的晚期肺腺癌患者。通过 Arams-PCR 法或二代测序(next generation sequencing,NGS)法确认患者的基因状态。所有入组患者一线治疗均为一代EGFR-TKIs药物,包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。一线治疗后均获得EGFR第20外显子T790M耐药突变。二线治疗均为奥希替尼。治疗期间每2个月评价1次CT,每6个月评价1次骨显像及头颅MR。根据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1,将疗效判定为完全缓解(complete response,CR)、部分缓解(partial response,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和疾病进展(progressive disease,PD)。PFS定义为从用药开始第1天至首次记录的PD或死亡时间。采用电话和门诊方式进行随访,随访截止至2018年12月31日。采用SPSS 22.0统计软件,定性资料用相对数描述。影响生存的单因素分析用Kaplan-Meier法,并进行Log-Rank检验。多因素生存分析采用Cox比例风险模型。检验水准α=0.05(双侧)。结果1.142例一代EGFR-TKIs耐药后T790M阳性的晚期肺腺癌患者接受奥希替尼治疗的疗效:142例接受奥希替尼二线治疗晚期肺腺癌患者的mPFS为11.0个月。2.与奥希替尼疗效相关的因素分析:单因素分析发现,二线接受奥希替尼治疗的患者的mPFS与一线服用一代EGFR-TKIs时的PFS、Ki-67指数相关。一线服用一代EGFR-TKIs时的PFS≤10.0个月的患者,奥希替尼的中位PFS为8.0个月(95%CI为6.718～9.282);一线服用一代EGFR-TKIs时的PFS>10.0个月的患者,奥希替尼的中位PFS为13.0个月(95%CI为11.367～14.633),差异有统计学意义(χ2=9.151,P=0.002)。Ki-67 指数<30%、30%～60%、>60%的患者,服用奥希替尼的中位PFS分别为15.0个月(95%CI为12.642～17.358)、11.0个月(95%CI为9.812～12.188)和8.0个月(95%CI为5.333～10.667),差异同样有统计学意义(χ2=13.667,P=0.001)。而奥希替尼的中位PFS与患者的年龄、性别、吸烟史、肿瘤分期、初治前EGFR突变位点、程序性死亡配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)状态、服用一代EGFR-TKIs类型、基因检测标本及检测方法均无关。Cox回归多因素分析显示,一线服用一代EGFR-TKIs时的PFS(HR=0.448,95%CI:0.290～0.694,P<0.01)是影响奥希替尼中位PFS的正性独立预后因素,Ki-67 指数(HR=1.593,95%CI:1.224～2.074,P<0.01)是影响奥希替尼中位 PFS 的负性独立预后因素。3.142例服用奥希替尼的患者中,共观察到113例患者疾病出现再次进展,进一步基因检测结果显示合并其它突变的患者共30例,占所有进展患者的26.5%。EGFR新发突变有12例(包括EGFR C797S顺式突变6例,EGFR L718Q突变2例,EGFRG719X突变2例,EGFR G724S突变1例,EGFRG873E突变1例),旁路激活途径17例(包括MET扩增7例,HER2扩增3例,KRAS突变1例,PIK3CA错义突变4例,BRAF错义突变2例),另外有1例患者在耐药后转化为肉瘤样癌。结论奥希替尼用于治疗一代EGFR-TKIs进展后T790M(+)的晚期肺腺癌患者时,其中位PFS与一线服用一代EGFR-TKIs时的PFS呈正相关,与Ki-67指数呈负相关。提示服用一代EGFR-TKIs疗效越好的患者从奥希替尼中获益越多。同时,Ki-67指数越高从奥希替尼中获益越少。