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2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus, T2DM)是现今最为常见的一种慢性病，且常与其他慢性病，如肥胖、高血压、高血脂以及心血管疾病等并存。上述慢性病又被合称为“代谢综合症”。T2DM的主要特征是空腹和餐后的高血糖及胰岛素分泌或功能相对不足。如果不加以治疗或干涉，长期高血糖将导致微血管以及大血管病变，引起糖尿病性肾病、神经病变、视网膜病变和动脉粥样硬化等并发症。T2DM引起较高的伤残率和死亡率，给患者、其家庭以及社会带来巨大的经济负担。药物治疗的目的在于通过促进胰岛素分泌和作用来恢复及稳定血糖在一正常水平。预计今后将会把治疗时机推前至糖耐量异常阶段，而不等到T2DM的发展阶段。有多种糖尿病治疗药物已经在临床上广泛使用，包括噻唑烷二酮类和磺酰脲类等。但是，这些药物均存在比较明显的毒副作用，如增加体重、易产生低血糖、在β细胞功能受损后效价下降等。因此，迫切需要寻找新的T2DM治疗策略和药物作用靶点，开发新型T2DM治疗药物。本研究分为四部分：
第一部分、基于RXRα受体分子和细胞水平药物筛选模型的建立与应用
应用配体-受体竞争结合试验完成了对国家新药筛选中心化合物库共计16000个样品的高通量筛选，发现对RXRα受体具有一定结合活力(IC50值小于30μmol/L)的活性化合物7个。选择荧光素酶报告基因系统的pGL3启动子质粒作为载体的基本框架，在荧光素酶基因上游插入一个人工合成的RXRE构建成报告基因载体。依据维甲酸类化合物与受体相互作用的机制，将含有hRXRα全长基因的表达载体和上述报告基因载体以共转染方式导入CV-1细胞中，建立了基于RXRα受体转录活化的高通量药物筛选模型并对上述活性化合物进行功能性验证。
第二部分、非肽类GLP-1受体激动剂Boc5体内药理活性的研究
对筛选发现的活性化合物SH14800进行结构改造和后续研究，确认四元环状化合物S4P和Boc5为GLP-1受体的非肽类激动剂。给予正常野生型C57BL/6小鼠及遗传型糖尿病C57BL/6J-m+/+ Leprdb(db/db)小鼠口服或腹腔注射S4P或Boc5，研究其体内药理活性。
第三部分、FPRL1小分子配体C1及C7的体内抗炎活性初步研究
以FPRL1为靶标，通过对国家新药筛选中心库存15760个合成化合物及400个天然化合物进行了大规模筛选，发现了FPRL1的小分子激动剂C1，在此基础上进行了结构优化改造后获得了FPRL1的小分子拮抗剂C7。通过建立小鼠耳肿胀实验模型，验证了C1和C7的体内抗炎活性。
第四部分、抗幽门螺杆菌新化学实体NE-2001的体内药效学研究
选择H.pylori的悉尼菌株(Sydney strain, SS1)，重复接种C57BL/6小鼠，制作与人类病理状况极为相似的幽门螺杆菌感染动物模型。NE-2001单独给药，测定其清除率与根除率，评价其体内疗效。