【摘 要】
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杜兴肌肉萎缩症(Duchenne Muscular Dystrophy,DMD)是一种伴X染色体连锁隐性遗传的影响神经和肌肉的系统性疾病,主要发病原因为DMD基因突变引起dystrophin蛋白缺失,肌肉细胞膜发生破损,肌肉出现进行性退化,导致病人死亡,DMD病人的平均寿命约为20岁。目前对DMD缺乏有效的治疗手段,唯一被批准用于临床的反义寡核苷酸药物PMO(phosphorodiamidate
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杜兴肌肉萎缩症(Duchenne Muscular Dystrophy,DMD)是一种伴X染色体连锁隐性遗传的影响神经和肌肉的系统性疾病,主要发病原因为DMD基因突变引起dystrophin蛋白缺失,肌肉细胞膜发生破损,肌肉出现进行性退化,导致病人死亡,DMD病人的平均寿命约为20岁。目前对DMD缺乏有效的治疗手段,唯一被批准用于临床的反义寡核苷酸药物PMO(phosphorodiamidate morpholino oligomers)存在系统运输效率低、用药量大、价格昂贵等问题。针对这些问题,我们利用DMD疾病模型mdx小鼠筛选营养物,以期获得能够促进PMO活性及改善DMD病理的新型佐剂。基于课题组前期的局部筛选结果,本论文选择了局部筛选效果较好的三种营养物(A1-A3),在mdx小鼠上系统评估这三种营养物对PMO活性的作用及对肌肉组织形态、炎症、纤维化、新生和退化进程等的影响;为进一步明确候选营养物的长期有效性及安全性,我们在mdx小鼠上进行了较为长期的系统研究,以期为其临床应用提供试验依据和理论基础。测试结果表明,在成年mdx小鼠上,通过尾静脉系统注射营养物A1和25mg/kg PMO,按每周注射一次,连续注射3次的注射周期,A1未对PMO活性产生促进作用;对肌肉病理无明显改善效果。按同样的剂量和给药周期,在成年mdx小鼠上对A2和A3的系统测试结果表明:A2和A3能够促进PMO活性,与生理盐水相比,A2对PMO介导的dystrophin蛋白表达水平的提高约为10%的正常水平;A3对PMO介导的dystrophin蛋白表达水平的提高约为4%的正常水平。在研究中发现,通过提高A2或A3的给药频率,可以进一步改善肌肉病理状态,但对PMO活性增强无明显效果。基于前期的研究结果,我们在成年mdx小鼠上,对营养物A3进行了系统的评估。结果表明:营养物A3能够显著改善mdx小鼠肌肉的病理、延缓炎症和抑制纤维化进程,并提高肌肉的抓力和耐力。尤为重要的是,长期使用A3未诱导任何药物相关毒副作用。综上所述,本论文对三种营养物在杜兴肌肉萎缩症小鼠模型上进行了系统研究,评估其对PMO药物活性的增强作用及对肌肉病理的改善情况。结果表明:营养物A2和A3能够促进反义寡核苷酸药物PMO的活性,提高PMO介导的dystrophin蛋白的恢复表达,而且改善DMD肌肉组织病理状态。对营养物A3在mdx小鼠上的系统评估表明:营养物A3可以改善mdx小鼠肌肉病理及功能,且未表现出任何毒副作用。本论文为DMD的反义寡核苷酸药物介导的外显子跳读治疗及辅助治疗提供一种新型佐剂。
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