论文部分内容阅读
在治疗肿瘤时,运用具有肿瘤特异性的寻靶分子可以将药物有目的地浓集于肿瘤部位,在提高肿瘤治疗效果的同时,降低了化疗药物对正常组织的毒副作用。L-SP5(L (SVSVGMKPSPRP))是一条12个氨基酸组成的L构型线性多肽,这条多肽于2007年首次报道,研究证明其具有一定的肿瘤新生血管靶向性。由于L-构型SP5多肽进入血液后,易被血浆中的蛋白酶所降解,从而丧失寻靶能力。为了增强L-SP5的体内稳定性,并进一步提高其肿瘤靶向能力,本课题根据逆序翻转D构型理论设计了D-SP5多肽(D(PRPSPKMGVSVS))。本课题的研究主要内容分为三个部分：第一部分,制备了D-SP5多肽及其衍生物,考察了D-SP5的血浆稳定性；第二部分,定性和定量评价了D-SP5的肿瘤靶向性；第三部分,制备了D-SP5多肽修饰的聚合物胶束给药系统,开展了体内外肿瘤靶向性和药效学研究。稳定性试验结果表明：与L-SP5多肽相比,D-SP5多肽具有良好的血浆稳定性。细胞摄取试验结果表明：细胞生长因子刺激的HUVEC细胞、KB、U87和SGC等肿瘤细胞对D-SP5多肽的摄取显著优于L-SP5。受体放射结合分析试验结果表明：与L-SP5多肽相比,D-SP5对以上细胞株均具有更强的亲和力和占有更多的结合位点(D-SP5和L-SP5对HUVEC细胞的Kd与Bmax分别为131pmol/L和61finol/106、232pmol/L和24fmol/106;D-SP5和L-SP5对KB细胞的Kd值与Bmax分别为588pmol/L和243fmol/106、1250pmol/L和160fmol/106)。荧光素标记的D-SP5多肽静脉注入荷瘤裸鼠体内后表现出了对肿瘤血管显著的靶向作用。将D-SP5修饰在聚合物胶束表面后,通过活体成像技术表明D-SP5多肽修饰显著增强了聚合物胶束在荷瘤小鼠肿瘤部位的蓄积。包载化疗药物阿霉素,D-SP5修饰的聚合物胶束体内外抗肿瘤作用显著优于L-SP5修饰聚合物胶束。