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本文对不对称有机自复制Mannich反应,氢化钠促进的苄醇氧化、烯丙醇异构化和芳醛与胺的直接氧化酰胺化反应,天然产物Fumitremorgin A的模型合成进行了研究。 自然界存在的多数分子都是有手性的,如L-氨基酸、D-糖等,但是手性的起源至今是科学界的未解之谜。有机小分子化合物是否也能够像DNA复制一样立体专一性地实现自我手性增殖?这是一个极为有趣的基本问题。有机小分子催化化学在近年来获得了蓬勃的发展,而有机小分子自复制催化(Auto-ReplictiveCatalysis),即一个有机小分子在温和条件下立体选择性地诱导自身的催化增殖,则是完全未被开拓的新领域。此类自复制催化本质上不同于一般意义上的产物自催化(Product Auto-Catalysis),因为产物自催化仅仅要求相关催化剂和其产物具有相同结构,是一个静态概念,而自复制的实现不仅要求反应中产物自身是该反应的高效选择性催化剂,还必须是经由了一个“镜像模板型”过渡态,即在此过渡态中催化剂及其正在诱导生成的产物呈现严格的立体结构等价关系,强调催化增殖经由了一个“镜像匹配”的过渡态,是一个动态涵义。此类自复制催化反应的突破不仅具有显著实用价值,同时在理论上为手性起源和演化提供了关键的小分子模型系统。到目前为止,符合自复制催化模型的只有Soai反应一例,其成功首次证明了结构明确的单个小分子化合物可以像生物大分子那样进行精确的自我复制,成为不对称催化化学发展史上的里程碑。但是Soai体系使用了空气和湿气敏感的有机锌试剂,本质上还是金属有机催化体系。我们感兴趣的是是否可以设计发现一例有机小分子催化的不对称自复制催化(EnantioselectiveOrgano-Autocatalysis)过程,从而使手性起源和进化的分子模型更加具有与现实条件有意义的关联。我们从本课题组提出并发展的电子螺旋理论出发,分析认为传统上普遍认可的L-proline催化的Mannich反应,其机理很可能是产物自复制催化的过程。详细严谨的试验数据证实了这一猜想。 将醇氧化到酮的过程,在化学合成中具有重要意义。传统的氧化方法采用重金属等试剂,在实用性、环境友好性、经济性等方面具有各种缺陷。氢化钠在化学工业和实验室中应用广泛,但是一般都是用做强碱或还原剂。我们偶然发现,在氢化钠/四氢呋喃体系中,苄位二级醇可以很容易的被氧化成酮。底物筛选表明这一反应具有广泛的底物适用性,尤其值得注意的是,通过这一方法,我们合成了一系列重要药物中间体和精细化学品,比传统制备方法更具优越性。这一发现,不仅使氢化钠这一古老试剂又有了新的用途,也为醇酮转化提供了新的更为环境友好、操作简便、经济性高的方法。我们还设计一系列试验对这一过程的机理进行了研究,通过α-环丙基苄醇的氧化开环以及重排过程,我们认为这是一个碱促进氧气参与的自由基过程。同时,我们还研究了氢化钠促进的烯丙醇异构化成酮的反应,认为这是醇负离子加速、杂环氮原子辅助的氢迁移过程。酰胺键在药物化学、高分子化学以及天然产物中有着独特的重要性,传统上合成酰胺键的方法主要是羧酸首先衍生为更为活泼的酰氯、酸酐、活泼酯类化合物等再与胺进行缩合酰化,我们在成功实现氢化钠促进的苄醇自氧化基础上,进一步拓展到N,O-半缩醛的氧化,成功实现碱促进的芳醛与胺直接氧化缩合成酰胺的反应,为酰胺件的合成提供了新思路。令人高兴的是,在我们该工作发表后,已有多篇报道引用这一氧化体系进行羟酮转化,充分证实了这一方法的实用性。 Fumitremorgin A是由Yamazaki小组于1971年报道从曲霉中分离得到的毒枝菌素,研究表明,多数的fumitremorgin家族分子能够引起肌肉颤抖,并且是潜在专一的抗乳腺癌蛋白酶(BCRP/ABCG2)抑制剂,Fumitremorgin A和B能够抑制毛细管的生长。虽然构建有机过氧化物的方法已经有众多报道,并成功应用到青蒿素、Plakinic acid等天然产物的全合成中,但是Fumitremorgin A中独特的基于吲哚氮原子胺.过氧缩醛的桥式结构还尚无报道,几十年来众多有关furnitureorgin家族分子的合成报道,也都止步于过氧桥构建的前体化合物。我们发展了温和条件下吲哚、醛和过氧醇的三组分缩合反应,成功实现了分子间吲哚N1-C-O-O-C过氧缩醛结构的构建,这一策略有望应用到Fumitremorgin A的全合成中。