白消安血药浓度对地中海贫血患儿造血干细胞移植中临床结局的影响及群体药代动力学模型的建立

• 作 者: 吴皓
• 出 处: 南方医科大学
• 发表日期: 2020年01期
• 关键词: 白消安 造血干细胞移植 群体药代动力学 血药浓度

目的:本研究通过Meta分析以及收集南方医科大学南方医院儿科骨髓移植病房进行骨髓移植患儿的白消安血药浓度检测数据、植入失败发生率、移植并发症等情况:探究白消安不同血药浓度范围对于儿科造血干细胞植入失败发生率、移植物抗宿主病和静脉闭锁性疾病的影响;建立儿科造血干细胞移植预处理方案中白消安的群体药物代谢动力学模型,并进行模型验证,为地中海贫血患儿的造血干细胞移植预处理方案中白消安的个体化给药提供理论支持。方法:在中国知网、Pubmed等中外数据库中进行相关文献检索。比较白消安不同曲线下面积的临床结局。主要疗效目标为移植失败率,主要安全性结局为静脉闭塞性疾病。通过单中心回顾性分析,收集2011年9月至2018年6月在南方医科大学南方医院因地中海贫血进行造血干细胞移植患儿的基本情况,检测白消安血药浓度,运用logstic回归分析患儿白消安的不同血药浓度区间、供受者性别、ABO血型、HLA配型是否相合对造血干细胞植入失败发生率和移植并发症,以及移植物抗宿主病和肝静脉闭锁性疾病的关系。运用非线性混合效应模型,通过Monolix软件进行拟合。并对拟合的最终模型结果使用goodness-of-fit诊断图、可视化预测检验、Bootstrap自举法对模型的拟合优度进行诊断,建立白消安的群体药代动力学模型。结果:Meta分析纳入涉及548名儿科患者的13项研究。白消安静脉给药平均AUC<900 μmol×min/L 时,移植失败风险增高(RR=3.666,95%CI:1.419～9.467)。平均AUC<1350μmol×min/L时,静脉闭锁性疾病风险降低,(RR=0.370,95%CI:0.205～0.666)。logistic回归提示,白消安血药浓度监测期间,当患儿AUC>1350μmol×min/L时,移植后发生肝静脉闭锁性疾病的风险增高(OR=1.212,95%CI:1.087～1.488)。供受者HLA配型不相合患者相较于HLA配型相合患者,植入失败的风险增高(OR=2.171,95%CI:1.495～3.725)。移植物抗宿主病的发生风险增高(OR=1.245,95%CI:1.016～2.761)。确定白消安的群体药代动力学为一室模型。其中表观分布容积的群体典型值为12.10 L,清除率的群体值为3.83 L/h。最终纳入的协变量为体表面积和肌酐清除率。在造血干细胞移植用药方案中,氟达拉滨、苯妥英钠与白消安可能存在药物相互作用,从而引起相关不良反应。群体药代动力学模型建模过程中,曾尝试纳入氟达拉滨和苯妥英钠作为协变量,然而因结果不具有统计学意义而被排除。结论:白消安的治疗指数狭窄,个体差异大,其血药浓度与造血干细胞移植患者的重要临床结局相关。Meta分析结果提示,平均AUC<900μmol×min/L使造血干细胞移植失败的风险增加3.666倍。平均AUC<1350 μmol×min/L使静脉闭锁性疾病发生的风险降低63.0%。以南方医科大学南方医院地中海贫血进行造血干细胞移植患儿的白消安血药浓度数据进行logistic回归分析,结果表明,在地中海贫血患儿中,白消安血药浓度监测期间,白消安AUC>1350μmol×min/L可使患者发生肝静脉闭锁性疾病的风险提高21.2%。供受者HLA配型不相合可造成造血干细胞移植植入失败风险增加117%,移植物抗宿主病发生的风险增加24.5%。群体药代动力学模型提示体表面积和肾功能是影响白消安代谢的重要因素。