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背景:
海洛因成瘾是阿片类药物成瘾最常见的类型。美沙酮维持治疗(Methadone maintenance treatment，MMT)和强制戒断(Protracted abstinence，PA)治疗是两种在中国被广为接受的海洛因成瘾治疗方式。MMT虽为国际主流的治疗方式，但复吸率较高，且长期使用会造成大脑灰、白质的损伤；PA是我国特有的治疗方式，无药物干预，但缺少系统的理论依据。良好的治疗策略的制定旨在降低海洛因成瘾者对药物的渴求，使成瘾者远离药物滥用和降低对社会的危害。脑功能磁共振成像(functional Magnetic resonance imaging，fMRI)是根据MRI对组织磁化特性高度敏感的特点来研究脑功能的，在被试执行特定的实验任务的同时对由神经活动引起的生理信号进行连续观测，测定的是激活脑区神经活动的间接反应，可以完全无创地评估海洛因依赖者治疗前后脑功能区的差异，提示戒断效果及相关预后。基于fMRI的药物线索反应任务是了解治疗期间大脑功能恢复的良好工具，而在海洛因线索诱导下PA及MMT两种治疗方式哪种更有利于海洛因成瘾者大脑功能的康复目前还不清楚。综上所述，积极开展“海洛因成瘾者治疗的疗效评估及潜在的神经机制研究”已成为亟待深入解析的科学及临床问题。
目的:
本课题分别以PA和MMT戒断约6个月及1年的海洛因成瘾者作为研究对象，以GE3.0T高场强磁共振扫描仪作为研究平台，利用海洛因线索诱导渴求的任务范式和心理生理交互(Psychophysiological interaction，PPI)分析法进行脑功能磁共振成像，结合心理行为学、渴求量表等指标，围绕以下三个科学问题进行研究：(1)对比观察应用PA和MMT两种治疗方式的海洛因成瘾者治疗约6个月后的大脑线索反应差异及渴求变化；(2)对比观察PA和MMT两种治疗方式在大脑任务态下功能连接的动态特征；(3)随着戒断时间的延长，观察应用PA和MMT两种戒断方式治疗约一年和半年这两个时间段，哪一个更有利于大脑功能的康复。以上述三个不同的角度来比较PA与MMT两种治疗方式对海洛因成瘾者大脑功能影响的差异，以评价两种治疗方式的疗效，更有利于解析海洛因成瘾者在毒品线索下全脑神经活动的内在关联，为研究海洛因成瘾机制以及戒断治疗疗效的评估提供了可靠的脑功能影像学依据。
方法:
实验一：23名经过约6个月PA的海洛因成瘾者、18名经过约6个月MMT的海洛因成瘾者及20名年龄、性别及受教育程度相匹配的健康对照者(Healthy control，HC)参加本研究。所有被试均为吸烟男性。本研究采用事件相关的毒品线索诱导渴求反应的实验范式，利用3.0T磁共振采集功能数据，并使用SPM12及SPSS20.0软件进行大脑线索反应差异分析及渴求变化分析；评估MMT组和PA组对海洛因的主观渴求程度。三组组间大脑线索反应差异的比较用ANOVA方差分析，统计阈值设为P＜0.05(MonteCarlo校正)，这个阈值对应于单体素未校正的显著性为P＜0.001。提取每个海洛因依赖者感兴趣区(Region of interest，ROI)中原始数据的激活信息，并将之与个人的海洛因使用史及线索诱导渴求变化进行Pearson相关分析，统计阈值P＜0.05(FDR校正)。
实验二：以实验一为基础，纳入22名经过约6个月PA的海洛因成瘾者、18名经过约6个月MMT的海洛因成瘾者及16名年龄、性别及受教育程度相匹配的HC参加本研究。所有受试者都是吸烟男性。与其他两组一样，HC组也在fMRI扫描中执行海洛因线索诱导渴求的任务。使用SPM12的PPIs模块进行心理生理交互作用分析；选取后扣带回皮层(Posterior cingulate cortex，PCC)作为种子点，分析毒品线索条件下的全脑功能连接特征；用DPABI4.3及SPSS20.0软件进行大脑功能连接差异分析及渴求变化分析。利用ANOVA方差分析计算PA组、MMT组及HC组的PCC与全脑的功能连接差异，统计阈值设为P＜0.05(MonteCarlo校正)，这个阈值对应于单体素未校正的显著性为P＜0.001，并分析MMT组与PA组的渴求差异及其与功能连接差异脑区的关系。
实验三：纳入24名经过PA治疗约12个月的海洛因成瘾者、21名经MMT约12个月的海洛因成瘾者及20名年龄、性别及受教育程度相匹配的HC参加本研究，统计分析每个被试在海洛因相关线索与中性线索条件下的对比，比较脑激活强度的差异。三组组间大脑线索反应差异的比较用ANOVA方差分析，统计阈值设为P＜0.05(GRF校正，双尾)，这个阈值对应于单体素未校正的显著性为P＜0.001。提取每个海洛因依赖者ROI中原始数据的激活信息，并用其与被试的海洛因使用史及线索诱导渴求变化进行Pearson相关分析，统计阈值P＜0.05(FDR校正)。
结果:
实验一：在毒品线索＞中性线索条件下，MMT组、PA组及HC组毒品线索反应在双侧尾状核、丘脑、中脑、梭状回、小脑、左侧壳核、海马旁回等21个脑区的差异有显著的统计学意义；与HC组相比，在海洛因相关线索下，MMT组和PA组在中脑边缘多巴胺脑区、视觉空间注意力脑区、左侧后扣带回皮层和小脑右侧表现出明显较高的脑激活反应，并普遍明显高于HC组；但与PA组相比，MMT组的脑激活明显增强，主要集中在中边缘多巴胺脑区(右侧尾状核、海马和中脑)、视觉空间注意脑区(左侧梭状回和右侧顶下小叶)、左侧后扣带回、小脑和中央后回。MMT组和PA组的线索诱导渴求无统计学意义。结果表明，MMT组比PA组显示出更多的对药物线索诱导的异常脑反应。
实验二：在毒品线索＞中性线索条件下，MMT组、PA组及HC组毒品线索反应中，PCC与右侧内侧前额叶(medialPrefrontalCortex,mPFC，默认模式网络的核心脑区之一)的功能连接存在差异；事后分析显示MMT组比PA组在毒品线索条件下PCC-mPFC的功能连接明显增强。
实验三：经过PA和MMT一年的海洛因成瘾者在中脑边缘多巴胺区、视觉空间注意力脑区、条件记忆脑区、执行控制相关脑区、躯体感觉皮层及听觉皮层表现出较高的海洛因相关线索诱导的大脑反应。而PA组较MMT组表现出较低的线索诱导渴求反应。
结论：
(一)在戒断约半年后，将两种治疗方式进行比较，MMT组比PA组在毒品线索诱导下的脑反应更强，说明这两种治疗方式对海洛因依赖者的海洛因相关线索下的脑反应模式有不同的影响，但相比之下PA较MMT更有利于降低海洛因成瘾者的毒品线索反应，继而进一步降低了毒品相关线索的突显性价值和复吸易感性。
(二)与PA组相比，MMT组在毒品线索条件下默认模式网络内部功能连接明显增高，说明毒品线索对于MMT组产生的突显性价值明显高于PA组，在一定程度上提示PA更有利于降低海洛因成瘾者的复吸易感性；在一定程度上也反映了线索诱导下的海洛因依赖者中PCC-mPFC通路的重要作用。
(三)随着戒断时间的延长，经过PA和MMT一年后，PA一年更有利于降低海洛因成瘾者的复吸易感性。与戒断半年相比，进一步说明本研究重点关注的靶点和环路可以作为潜在的海洛因成瘾者治疗与疗效评价的神经影像学指标。
海洛因成瘾是阿片类药物成瘾最常见的类型。美沙酮维持治疗(Methadone maintenance treatment，MMT)和强制戒断(Protracted abstinence，PA)治疗是两种在中国被广为接受的海洛因成瘾治疗方式。MMT虽为国际主流的治疗方式，但复吸率较高，且长期使用会造成大脑灰、白质的损伤；PA是我国特有的治疗方式，无药物干预，但缺少系统的理论依据。良好的治疗策略的制定旨在降低海洛因成瘾者对药物的渴求，使成瘾者远离药物滥用和降低对社会的危害。脑功能磁共振成像(functional Magnetic resonance imaging，fMRI)是根据MRI对组织磁化特性高度敏感的特点来研究脑功能的，在被试执行特定的实验任务的同时对由神经活动引起的生理信号进行连续观测，测定的是激活脑区神经活动的间接反应，可以完全无创地评估海洛因依赖者治疗前后脑功能区的差异，提示戒断效果及相关预后。基于fMRI的药物线索反应任务是了解治疗期间大脑功能恢复的良好工具，而在海洛因线索诱导下PA及MMT两种治疗方式哪种更有利于海洛因成瘾者大脑功能的康复目前还不清楚。综上所述，积极开展“海洛因成瘾者治疗的疗效评估及潜在的神经机制研究”已成为亟待深入解析的科学及临床问题。
目的:
本课题分别以PA和MMT戒断约6个月及1年的海洛因成瘾者作为研究对象，以GE3.0T高场强磁共振扫描仪作为研究平台，利用海洛因线索诱导渴求的任务范式和心理生理交互(Psychophysiological interaction，PPI)分析法进行脑功能磁共振成像，结合心理行为学、渴求量表等指标，围绕以下三个科学问题进行研究：(1)对比观察应用PA和MMT两种治疗方式的海洛因成瘾者治疗约6个月后的大脑线索反应差异及渴求变化；(2)对比观察PA和MMT两种治疗方式在大脑任务态下功能连接的动态特征；(3)随着戒断时间的延长，观察应用PA和MMT两种戒断方式治疗约一年和半年这两个时间段，哪一个更有利于大脑功能的康复。以上述三个不同的角度来比较PA与MMT两种治疗方式对海洛因成瘾者大脑功能影响的差异，以评价两种治疗方式的疗效，更有利于解析海洛因成瘾者在毒品线索下全脑神经活动的内在关联，为研究海洛因成瘾机制以及戒断治疗疗效的评估提供了可靠的脑功能影像学依据。
方法:
实验一：23名经过约6个月PA的海洛因成瘾者、18名经过约6个月MMT的海洛因成瘾者及20名年龄、性别及受教育程度相匹配的健康对照者(Healthy control，HC)参加本研究。所有被试均为吸烟男性。本研究采用事件相关的毒品线索诱导渴求反应的实验范式，利用3.0T磁共振采集功能数据，并使用SPM12及SPSS20.0软件进行大脑线索反应差异分析及渴求变化分析；评估MMT组和PA组对海洛因的主观渴求程度。三组组间大脑线索反应差异的比较用ANOVA方差分析，统计阈值设为P＜0.05(MonteCarlo校正)，这个阈值对应于单体素未校正的显著性为P＜0.001。提取每个海洛因依赖者感兴趣区(Region of interest，ROI)中原始数据的激活信息，并将之与个人的海洛因使用史及线索诱导渴求变化进行Pearson相关分析，统计阈值P＜0.05(FDR校正)。
实验二：以实验一为基础，纳入22名经过约6个月PA的海洛因成瘾者、18名经过约6个月MMT的海洛因成瘾者及16名年龄、性别及受教育程度相匹配的HC参加本研究。所有受试者都是吸烟男性。与其他两组一样，HC组也在fMRI扫描中执行海洛因线索诱导渴求的任务。使用SPM12的PPIs模块进行心理生理交互作用分析；选取后扣带回皮层(Posterior cingulate cortex，PCC)作为种子点，分析毒品线索条件下的全脑功能连接特征；用DPABI4.3及SPSS20.0软件进行大脑功能连接差异分析及渴求变化分析。利用ANOVA方差分析计算PA组、MMT组及HC组的PCC与全脑的功能连接差异，统计阈值设为P＜0.05(MonteCarlo校正)，这个阈值对应于单体素未校正的显著性为P＜0.001，并分析MMT组与PA组的渴求差异及其与功能连接差异脑区的关系。
实验三：纳入24名经过PA治疗约12个月的海洛因成瘾者、21名经MMT约12个月的海洛因成瘾者及20名年龄、性别及受教育程度相匹配的HC参加本研究，统计分析每个被试在海洛因相关线索与中性线索条件下的对比，比较脑激活强度的差异。三组组间大脑线索反应差异的比较用ANOVA方差分析，统计阈值设为P＜0.05(GRF校正，双尾)，这个阈值对应于单体素未校正的显著性为P＜0.001。提取每个海洛因依赖者ROI中原始数据的激活信息，并用其与被试的海洛因使用史及线索诱导渴求变化进行Pearson相关分析，统计阈值P＜0.05(FDR校正)。
结果:
实验一：在毒品线索＞中性线索条件下，MMT组、PA组及HC组毒品线索反应在双侧尾状核、丘脑、中脑、梭状回、小脑、左侧壳核、海马旁回等21个脑区的差异有显著的统计学意义；与HC组相比，在海洛因相关线索下，MMT组和PA组在中脑边缘多巴胺脑区、视觉空间注意力脑区、左侧后扣带回皮层和小脑右侧表现出明显较高的脑激活反应，并普遍明显高于HC组；但与PA组相比，MMT组的脑激活明显增强，主要集中在中边缘多巴胺脑区(右侧尾状核、海马和中脑)、视觉空间注意脑区(左侧梭状回和右侧顶下小叶)、左侧后扣带回、小脑和中央后回。MMT组和PA组的线索诱导渴求无统计学意义。结果表明，MMT组比PA组显示出更多的对药物线索诱导的异常脑反应。
实验二：在毒品线索＞中性线索条件下，MMT组、PA组及HC组毒品线索反应中，PCC与右侧内侧前额叶(medialPrefrontalCortex,mPFC，默认模式网络的核心脑区之一)的功能连接存在差异；事后分析显示MMT组比PA组在毒品线索条件下PCC-mPFC的功能连接明显增强。
实验三：经过PA和MMT一年的海洛因成瘾者在中脑边缘多巴胺区、视觉空间注意力脑区、条件记忆脑区、执行控制相关脑区、躯体感觉皮层及听觉皮层表现出较高的海洛因相关线索诱导的大脑反应。而PA组较MMT组表现出较低的线索诱导渴求反应。
结论：
(一)在戒断约半年后，将两种治疗方式进行比较，MMT组比PA组在毒品线索诱导下的脑反应更强，说明这两种治疗方式对海洛因依赖者的海洛因相关线索下的脑反应模式有不同的影响，但相比之下PA较MMT更有利于降低海洛因成瘾者的毒品线索反应，继而进一步降低了毒品相关线索的突显性价值和复吸易感性。
(二)与PA组相比，MMT组在毒品线索条件下默认模式网络内部功能连接明显增高，说明毒品线索对于MMT组产生的突显性价值明显高于PA组，在一定程度上提示PA更有利于降低海洛因成瘾者的复吸易感性；在一定程度上也反映了线索诱导下的海洛因依赖者中PCC-mPFC通路的重要作用。
(三)随着戒断时间的延长，经过PA和MMT一年后，PA一年更有利于降低海洛因成瘾者的复吸易感性。与戒断半年相比，进一步说明本研究重点关注的靶点和环路可以作为潜在的海洛因成瘾者治疗与疗效评价的神经影像学指标。