【摘 要】
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胶质瘤是临床上最为常见的原发性脑肿瘤,患者的生存中期仅为12到14个月,5年生存率低于5%。胶质瘤中一小部分具有干性的胶质瘤干细胞是手术治疗后复发以及形成耐药的主要原因,至今依旧没有特效药物可以彻底治疗胶质瘤。在本研究中,我们通过带有Nestin-GFP报告基因的胶质瘤细胞系高通量筛选天然产物化合物库从中发现了葫芦素D。葫芦素D可以剂量依赖性地抑制胶质瘤细胞(A172,U87-MG,U251)的活
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胶质瘤是临床上最为常见的原发性脑肿瘤,患者的生存中期仅为12到14个月,5年生存率低于5%。胶质瘤中一小部分具有干性的胶质瘤干细胞是手术治疗后复发以及形成耐药的主要原因,至今依旧没有特效药物可以彻底治疗胶质瘤。在本研究中,我们通过带有Nestin-GFP报告基因的胶质瘤细胞系高通量筛选天然产物化合物库从中发现了葫芦素D。葫芦素D可以剂量依赖性地抑制胶质瘤细胞(A172,U87-MG,U251)的活性和生长,其对应IC50值分别为700nM,150nM,200nM。进一步的研究表明葫芦素D通过抑制金属蛋白酶(MMP)降低了胶质瘤细胞的迁移和侵袭能力。经过流式细胞分析得知,葫芦素D处理的细胞被阻滞在G2/M期,细胞增殖相关蛋白Ki-67表达减少,DNA合成受到抑制,这些则是由葫芦素D诱导的P53表达增强和ERK磷酸化减少(失活)导致的。与此同时葫芦素D能破坏线粒体功能导致呼吸链受损、活性氧水平上升从而诱导胶质瘤细胞凋亡,表现为Annexin V阳性细胞的显著增加。在与胶质瘤治疗一线药物替莫唑胺联用时葫芦素D显示出较强的协同作用。进一步的分子机理研究显示:STAT3,AKT1磷酸化激活被抑制,因此导致下游干性相关基因Sox2,Oct3/4,htert以及胶质瘤干细胞标志物CD133,Nestin,Olig2等的表达下调,而胶质细胞分化标志物Gfap,Mbp的表达上升。在肿瘤异种移植实验中,葫芦素D有效抑制了异种移植胶质瘤的生长,且表现为极低的生理毒性。综上所述,我们首次发现了葫芦素D作为潜在的抗胶质瘤药物或胶质瘤治疗辅助药物具有极大的临床应用价值,值得进一步深入研究。
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