论文部分内容阅读
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种常见的以关节组织慢性炎症为主要表现的系统自身免疫性疾病。病变关节主要表现为炎症细胞浸润、滑膜增生、血管翳形成以及由此引发的软骨和骨的损伤,呈持续、反复发作过程。约0.8%的世界成人人口患此疾病。在我国,RA发病率大约为0.26%-0.5%,发病高峰在45-50岁,女性多发。几乎所有的RA患者都会有关节功能不同程度的丧失而导致工作能力的丧失,并由此带来严重的社会问题。微流控合成技术是近年来发展起来的一项新兴的有机合成新技术。微反应器由于在传热、传质等方面的性能远远优于常规烧瓶等反应器,因而在微反应器中的反应会得到更理想的效果,例如提高产率和纯度、缩短反应时间、降低危险性,提高产物的选择性等。近年来对青藤碱的结构修饰及其生物活性的研究不断增加,但对其A环结构修饰,特别是1位的结构修饰,以及抑制NO活性方面的作用,研究较少。本文利用微流控合成技术,首先优化了氯代芳烃的Suzuki偶联反应,紧接着对青藤碱及其还原产物C环氢化青藤碱的A环1位进行了高效的结构修饰,合成了一系列青藤碱衍生物,并研究了化合物抑制LPS诱导巨噬细胞产生NO的活性。一、微反应器中氯代芳烃的Suzuki偶联反应利用微反应器,实现了氯代芳烃和芳基硼酸高效的Suzuki偶联反应。常规反应4h,所有底物只有较差或者中等的转化率；用微反应器进行反应时,绝大部分底物4h内都可以近乎定量的转化为联苯类化合物,达到或超过常规反应24h的转化率。二、微反应器中青藤碱衍生物的合成本文主要合成了5类青藤碱衍生物：青藤碱及其还原产物C环氢化青藤碱A环1位的卤代物；A环1位具有肉桂酸酯结构单元青藤碱衍生物；A环1位具有肉桂酸酯结构单元C环氢化青藤碱衍生物；A环1位具有异嗯唑啉杂环结构的青藤碱衍生物；A环1位具有异嗯唑啉杂环结构的C环氢化青藤碱衍生物。青藤碱盐酸盐通过Clemmensen还原,得到C环氢化青藤碱,通过卤化反应,得到了青藤碱、C环氢化青藤碱A环1位的卤代物；青藤碱、C环氢化青藤碱A环1位的碘代物,在微反应器中,通过与丙烯酸酯类化合物的Heck偶联反应,合成了青藤碱、C环氢化青藤碱A环1位具有肉桂酸酯结构单元的衍生物,相比常规反应,微反应器反应速度快、转化率高；在组合微反应器中,青藤碱、C环氢化青藤碱A环1位的碘代物,首先在微反应器M1中生成青藤碱、C环氢化青藤碱A环1位肉桂酸甲酯结构的衍生物,与在M2中生成的一系列苯基腈氧化物,在M3中,通过1,3-Dipolar Cycloaddition反应,得到A环1位具有异嗯唑啉杂环结构的青藤碱、C环氢化青藤碱衍生物,实现了无需中间体分离合成目标化合物。三、青藤碱衍生物抑制LPS诱导巨噬细胞产生NO活性的测定采用LPS诱导巨噬细胞产生NO的模型,对青藤碱衍生物的NO产生抑制活性进行了评价：(1)青藤碱卤化物表现出较差的抑制活性；(2)A环1位具有肉桂酸酯结构单元青藤碱衍生物表现出中等的抑制活性,在中等浓度和高浓度时活性好于青藤碱母体；(3)c环氢化青藤碱的活性低于青藤碱,但A环1位修饰肉桂酸酯结构单元后,其衍生物比青藤碱衍生物表现出更好的抑制活性,表明C环氢化后有利于其衍生物活性的提高；(4)A环1位具有异嗯唑啉杂环结构的青藤碱衍生物表现出中等的抑制活性,在低浓度时,带有C1原子、Br原子取代基的化合物活性好于带有-CH3和-OCH3取代基的化合,大部分化合物异构体a的活性好于异构体b；(5)A环1位具有异噁唑啉杂环结构的C环氢化青藤碱衍生物表现出很好的抑制作用,在低浓度时的活性都要好于青藤碱母体和A环1位具有异嗯唑啉杂环结构的青藤碱衍生物。在高浓度时,两者都变现了很好的抑制作用。