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由于化疗药物能有效的抑制各种类型肿瘤细胞的生长,因此目前化疗仍然是临床癌症治疗的主要手段。然而化疗药物无法主动富集于对肿瘤部位,降低了其治疗效果,并对正常组织产生较大的毒副作用,因此各种基于刺激响应型聚合物的纳米智能药物载体引起了人们的广泛关注。纳米智能药物载体不仅可以增加了抗癌药物的水溶性,并有效的延长了体内停留时间,同时还可通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应(EPR effect)被动靶向运输或主动靶向运输并富集于肿瘤部位,并可通过对肿瘤细胞特定刺激响应,从而实现药物的胞内释放,提高了药物的治疗效果,减少药物的毒副作用。本课题利用在肿瘤细胞内高度表达的组织蛋白酶B作为刺激源,选用在血浆内较为稳定且能被组织蛋白酶B特异性识别并降解的二肽链段缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit,VC)为连接链段,采用多步反应合成了可酶降解的两亲性聚合物,利用动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)对其尺寸及形貌进行表征。模拟血浆环境,以pH 7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)为媒介,研究了聚合物胶束的稳定性。利用DLS观察聚合物胶束酶作用下粒径的变化来评价胶束的降解行为。随后模拟溶酶体环境研究了载药胶束的体外释药行为。最后利用MTT试验评价了聚合物胶束的细胞毒性。本论文主要研究结果为:(1)利用二肽链段Val-Cit作为连接剂,对氨基苯基碳酸酯(PABC)为间隔剂,合成了一种两亲性嵌段共聚物硬脂酸-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苯基碳酸酯-聚乙二醇甲醚(C18-VC-PABC-mPEG),在水环境下可自组装形成粒径分布均一的球形胶束,平均粒径约179 nm,随后该胶束被用来包裹抗癌药物阿霉素(DOX)。聚合物胶束的PBS分散液在10天内粒径未出现明显变化,证明了该胶束在血浆条件可实现长效循环。在通过模拟溶酶体条件研究了C18-VC-PABC-mPEG聚合物胶束的酶降解行为及其载药胶束的释药行为,发现聚合物胶束在第7 d时,平均粒径由179 nm增大到约280 nm,且粒径随着时间的延长进一步增加,证明了C18-VC-PABC-mPEG胶束的解体;同时,添加组织蛋白酶B(CB)的载药胶束的释药量及释药速率均高于未添加CB的载药胶束。此外,利用人类胰腺癌细胞株(BxPC-3)对聚合物载药胶束、空白胶束和游离DOX进行细胞毒性试验,结果表明C18-VC-PABC-mPEG胶束几乎没有细胞毒性,且载药胶束的毒性明显低于游离DOX。(2)由于间隔剂PABC的存在使C18-VC-PABC-mPEG两亲型聚合物的合成过程过于繁琐,造成其较低的产率,同时作为药物载体CB识别VC使聚合物发生解体即可实现药物的释放,因此采用多步反应合成了另一种结构更为简单的可降解两亲性聚合物硬脂酸-缬氨酸-瓜氨酸-聚乙二醇甲醚(C18-VC-mPEG),在水性环境下也自组装形成粒径约为197 nm的椭球形胶束。在模拟血浆环境下,C18-VC-mPEG胶束在7天内粒径未发生明显的变化,表现出较好的稳定性。通过模拟溶酶体酸性环境,发现在CB催化作用下,C18-VC-mPEG胶束在第4 d时平均粒径由197 nm增大到约300 nm,并随着时间的延长其粒径进一步增大,证明了聚合物胶束的降解;同时CB在一定程度上促进了DOX从C18-VC-mPEG载药胶束的释放量及释放速率。MTT试验结果表明C18-VC-mPEG胶束表现出较低的细胞毒性,同时其载药胶束有效的降低了DOX的细胞毒性。因此两种可酶降解聚合物胶束已被合成,均可望作为药物胞内传递的载体实现溶酶体内的降解,达到释药的目的。