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结核病(Tuberculosis)是一类严重威胁世界人口及人类健康的慢性传染病。20世纪中叶，伴随特效药异烟肼，利福平，吡嗪酰胺等抗结核药物的相继问世，使得结核病已不再是不治之症。治疗过程中，吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）是世界卫生组织(WHO)推荐的一线抗结核药物，其能有效杀灭体内代谢旺盛及静止的结核杆菌。然而，该药在临床应用上出现较严重不良反应，如关节痛，高血尿酸症，药物致肝毒性等，其中肝毒性最为严重，疏忽加以保肝治疗甚至造成病人死亡。回顾性研究发现女性患者受到吡嗪酰胺的毒性影响较男性更为严重。由于吡嗪酰胺肝毒性具体的作用机制尚不明晰，加以较严重的肝毒性，曾一度限制了其临床使用。 本研究中，我们主要采用基于1H NMR的代谢组学手段对雌雄性Wistar大鼠（Rattusnorregicus）肝脏和血清的内源代谢物进行差异分析，结合生化指标测试，组织病理学等传统毒理学研究手段，探究PZA对大鼠肝脏的毒性作用，并从代谢物层面，发掘可能的致毒机制。成年的雌雄大鼠按照剂量分组为溶媒对照组、低剂量组、高剂量组(0，1，000，2，000mg/kg)，连续28天灌胃给药，大鼠出现精神萎靡，运动徐缓，体重增量显著降低。给药组血清中转氨酶(ALT，AST)水平呈剂量依赖地升高;组织病理结果也表明PZA对雌性大鼠的肝脏造成更为严重的损伤。对肝脏和血清样品的1H NMR数据进行主成分分析(PCA)和正交信号矫正-偏最小二乘法分析(OSC-PLS-DA)。得分图结果表明剂量组与对照组呈现剂量依赖性区分，并造成许多内源代谢物含量显著改变，其变化不仅呈现剂量依赖性，而且具有明显的性别差异。通过对这些差异代谢物进行代谢通路分析，我们发现PZA主要通过扰乱肝脏内嘌呤代谢，促使肝脏内嘌呤代谢产物尿酸含量异常升高，引起血液中尿酸含量升高，进而引发高血尿酸症及关节痛等不良反应。此外，吡嗪酰胺造成大鼠肝脏内氧化应激，能量代谢紊乱;另一方面，我们发现吡嗪酰胺促进了肝脏内NAD+合成代谢，推测其可能通过升高NAD+，进而加强细胞的应激抵御能力。这些发现有助于从代谢角度来阐述吡嗪酰胺造成肝毒性和高血尿酸的潜在机制。