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随着生活习惯和饮食结构的改变，2型糖尿病、高脂血症、脂肪肝等糖脂代谢紊乱疾病发生率越来越高。肝脏脂质合成异常激活是造成脂代谢紊乱和脂肪肝的重要原因，而脂质从头合成受内质网锚定蛋白Insig(insulin induced gene)调控，Insig在胰岛素信号通路中的调控机制尚未完全阐明。这促使我们去寻找新的代谢调控子，进一步阐明肝脏脂代谢调控机制。 为了筛选潜在的代谢调控子，我们分析了饮食诱导的糖尿病动物的基因表达谱，并发现高脂饮食诱导的动物肝脏中一系列的转录因子均有高表达，其中包括一种碱性亮氨酸拉链转录因子CREBZF，该因子隶属于CREB/ATF家族。 查阅文献我们发现，CREBZF能受AMPK调控，同时CREBZF能够与ATF4形成异源二聚体，调控下游基因的转录活性;并且已有研究表明ATF4活化能够诱导进食，ATF4敲除小鼠代谢状况改善，这些研究提示肝脏CREBZF在代谢稳态调控中发挥重要作用。 为了进一步阐明CREBZF的功能，我们构建了肝脏特异性敲除CREBZF(CREBZF LKO)的小鼠。研究发现，CREBZF缺失缓解了高脂高蔗糖饮食诱导的肝脏脂质沉积。通过体内小鼠实验和体外细胞实验，我们发现CREBZF在应答与胰岛素刺激时表达水平有显著的增加，而且在肝细胞中作为一种关键的脂质从头合成的关键调控子存在; 进一步细胞中机制研究发现了CREBZF/ATF4-Inisg-2a调控信号通路，该信号通路介导了胰岛素对脂质从头合成的调控作用。我们进一步构建了CREBZF转基因小鼠模型，CREBZF过表达加剧了高脂高蔗糖饮食引起的肝脏脂代谢紊乱。在病理方面，一方面通过免疫共沉淀和实时定量PCR验证CREBZF在高脂诱导的糖尿病模型和obob小鼠模型中表达升高;另一方面，在临床相关性上，通过对非酒精性脂肪肝病人和非酒精性脂肪肝炎病人肝脏样本进行免疫组化分析和实时定量PCR实验，CREBZF表达显著增加;人群实验也表明CREBZF的SNP位点与高血脂症有相关性。这些结果不仅支持我们CREBZF升高加剧肝脏脂质代谢紊乱的推测，而且提示肝脏CREBZF是治疗脂肪肝的潜在靶点，更重要的是在Insig上游应答与营养感应和肝脏脂质代谢和平衡的调控机制方面有了新发现。